Gut-specific lymphatic patterns and progenitor heterogeneity during intestinal health and disease

肠道健康和疾病期间肠道特异性淋巴模式和祖细胞异质性

• 批准号: 9311038
• 负责人: Natasza A Kurpios
• 金额: $ 38.96万
• 依托单位: CORNELL UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-05-01 至 2022-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9311038
• 关键词: Address; Adult; Affect; Angioblast; Aorta; Arteries; Binding; Biological Assay; Blood; Blood Vessels; Body cavities; CXCR4 Receptors; ChIP-seq; Chickens; Chyle; Complex; Data; Defect; Deposition; Development; Dietary Fats; Disease; Dorsal; Dose; Embryo; Endothelium; Extravasation; Failure; Future; G-Protein-Coupled Receptors; Gene Expression; Genetic; Goals; Handedness; Health; Heterogeneity; Image; Impairment; Intestinal Volvulus; Intestines; Laboratories; Left; Legal patent; Lesion; Ligands; Light; Link; Lipids; Liver; Lymph; Lymphangiogenesis; Lymphatic; Lymphatic Endothelial Cells; Lymphatic Endothelium; Lymphatic vessel; Maintenance; Mechanics; Mesentery; Metabolic Diseases; Midgut; Molecular; Mus; Muscle; Mutant Strains Mice; Organ; Outcome; Pathogenesis; Pathway interactions; Pattern; Phenotype; Physiology; Play; Population; Positioning Attribute; Process; Reporter; Research; Resolution; Role; Rotation; Side; Signal Pathway; Signal Transduction; Smooth Muscle; Structure; Tamoxifen; Technology; Testing; Texas; Tissues; Vascular Endothelial Growth Factors; Veins; Venous; Weight Gain; absorption; body cavity; cell type; disease phenotype; egg; experimental study; innovation; lipid transport; morphogens; mouse model; mutant; novel; novel therapeutics; precursor cell; progenitor; pup; receptor; suckling; tool; transcription factor

ABSTRACT  The embryonic midgut must rotate in a complex yet stereotypical pattern to assume the familiar positioning  within  the  body  cavity.  Failure  of  this  process  causes  malrotation  and  predisposes  to  catastrophic  midgut  volvulus,  a  strangulation  of  the  gut  and  associated  vasculature.  Our  research  has  established  the  highly  conserved  molecular  mechanisms  by  which  the  mechanical  rotation  of  the  gut  is  achieved,  orchestrated  by  the  conserved  symmetry  breaking  transcription  factor  Pitx2.  More  recently  we  have  shown  that  the  same  organ asymmetry mechanisms pattern the complex network of blood and lymphatic vessels that supply and  drain  the  vertebrate  gut.  Thus  with  one  core  molecular  repertoire,  the  developing  gut  assumes  early  structural,  molecular  and  vascular  asymmetries  that  determine  the  form  and  function  of  the  adult  organ.  In  the  dorsal  mesentery,  a  bridge  of  mesodermal  tissue  that  suspends  the  gut  within  the  body  cavity,  the  arteries  and  lymphatics  that  supply  the  future  gut  arise  downstream  of  a  Pitx2-­‐‑Cxcl12  signaling  pathway,  which  directs  the  progressive  assembly  of  Cxcr4-­‐‑positive  angioblasts  into  endothelial  cords  and  patent  vessels. We have shown that loss of Pitx2, Cxcr4 or Cxcl12 function disrupts artery and lymphatic formation  specifically  in  the  gut,  and  targets  a  novel  population  of  lymphatic  precursors  that  is  distinct  from  those  derived  from  mesenteric  lymph  sac.  Gut  lymphatics  have  a  crucial  role  in  absorption  of  dietary  lipids,  a  function that separates them from all other lymphatic networks in the body. While our data highlight that the  eventual  formation  of  lymphatics  depends  on  the  prior  assembly  of  the  arterial  network,  the  specific  mechanisms of this relationship remain unclear. In our first aim, we address the specific roles and timing of  Pitx2  expression  during  lymphatic  patterning  and  physiology.  Using  Pitx2  mutant  mouse  lines,  we  will  connect  the  earliest  embryonic  laterality  pathways  with  organ-­‐‑intrinsic  patterns  of  lymphatic  vasculature  in  the gut. In our second aim, we test the relationship between Pitx2 and Vegf-­‐‑C in the mouse gut and utilizing  the  accessibility  of  chicken  embryo.  In  our  third  aim,  we  will  ablate  Cxcr4  in  arterial,  lymphatic  or  generalized endothelium using Cx40-­‐‑, Prox1-­‐‑ and Tie2-­‐‑CRE drivers of tamoxifen-­‐‑inducible Cre. We will test  the  ability  of  Cxcr7,  a  second  receptor  for  Cxcl12,  to  compensate  for  Cxcr4  loss  using  Cxcr7  mutant  and  reporter  mice.  Lessons  learned  from  these  experiments  will  change  the  way  we  consider  and  study  lymphatics  of  the  mammalian  intestine,  and  will  shed  new  light  on  potential  targets  of  local  lymphatics  in  diseases of the gut.

摘要： 新的胚胎中肠必须在一个非常复杂但又刻板的模式中旋转，才能承担最熟悉的角色定位。 在身体内部有空洞。这一过程的失败可能会导致旋转不良，并容易导致灾难性的中肠。 肠扭转是一种常见的肠道绞窄性疾病，与血管系统相关。我们的研究团队已经建立了很高的基础。 通过保守的分子机制来实现肠道功能的机械化和旋转化，并由生物来协调。 我们通过破坏转录因子Pitx2来保持对称性。最近，我们已经证明了这一点是相同的。 器官功能不对称的机制和模式是由血液和淋巴管组成的复杂的营养网络，它影响着供应和营养。 排干脊椎动物的肠道。因此，只有一个核心的分子谱系，就像发育中的肠道很早就假定的那样。 结构、分子结构和血管结构的不对称性将决定人类成体器官的形态和功能。 背侧肠系膜是中胚层组织的重要桥梁，它将肠道组织悬挂在体腔内。 动脉和淋巴管认为，未来肠道的供应可能出现在Pitx2-CXCL12信号通路的下游。 该公司指导了CXCR4-阳性血管母细胞进入血管内皮细胞的最先进的血管组装过程，并获得了专利。 血管。我们已经证明，Pitx2、CXCR4或CXCL12功能的丧失会扰乱动脉和淋巴管的形成。 具体地说，他们的肠道、血液和血液目标是一种全新的淋巴管前体细胞群体，这与其他人截然不同。 从肠系膜和淋巴囊中提取的脂肪。肠道和淋巴管在饮食脂质的吸收中起着至关重要的作用。 将它们与该机构中的所有其他淋巴系统网络分开的功能。同时，我们的数据也强调了这一点。 淋巴管的最终形成取决于动脉和淋巴管网络之前的组装过程，以及具体的过程。 建立这种关系的机制尚不清楚。为了实现我们的首要目标，我们将解决这一关系的具体作用和时机选择问题。 Pitx2在淋巴组织构型和生理过程中的表达。通过使用Pitx2突变体和小鼠品系，我们将发现。 将最早的胚胎侧化和通路与器官-淋巴管和血管系统的内在模式--联系起来。 肠道。在我们的第二个目标中，我们将在小鼠的肠道移植和利用中测试Pitx2基因和血管内皮生长因子-C基因之间的关系。 鸡胚胎的可及性。为了实现我们的第三个目标，我们将在动脉、淋巴管或淋巴管中切除CXCR4基因。 使用Cx40-，Prox1-1和Tie2-Cre作为他莫昔芬-Cre的驱动程序。-Cre的诱导。我们将继续测试。 CXCR7是CXCL12的第二个受体，它的能力是通过使用CXCR7的突变株和突变体来补偿CXCR4的损失。 记者问老鼠。从这些实验中吸取的教训将改变我们思考和学习的方式。 主要哺乳动物肠道、脾和肺的淋巴学研究将为中国地方淋巴管研究的潜在靶点提供新的线索。 疾病包括肠道疾病。