Systems-level identification of host determinants of patient outcomes in Lassa fever and Ebola

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary / Abstract  The  Eastern  Province  of  Sierra  Leone  has  the  world’s  highest  incidence  of  Lassa  fever.  Members  of  this  research team have been working on Lassa fever at the Kenema Government Hospital (KGH) for over twelve  years.  The  2013-16  West  African  Ebola  epidemic  began  less  than  a  four-hour drive from KGH and was the  first  Ebola  outbreak  to  occur  in  an  area  close  to  an  existing  facility  for  viral  hemorrhagic  fever  basic  and  clinical  research.  KGH  manages  up  to  600  suspected  Lassa  fever  patients  per  year,  and  Kenema  and  surrounding districts experienced a large number of Ebola case. We will leverage existing samples from these  established  cohorts  of  humans  infected  with  Lassa  fever  or  Ebola.  While  it  is  well  established  that  asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in both Lassa fever and Ebola, it is unknown which host  factors  determine  the  progression  to  fulminant  hemorrhagic  fever.  Likewise,  a  substantial  portion  of  Lassa  fever  and  Ebola  survivors  develop  a  plethora  of  serious  sequelae,  but  factors  that  predicate  these  complications  remain  elusive.  Our  research  program  supports  both  Lassa  fever  and  Ebola survivor groups.  We  propose  to  integrate  experimental  approaches  and  computational  modeling  to  test  and  validate  hypotheses of significance to Lassa fever and Ebola. Our assembled team has a track record of collaboration,  unique expertise with both Lassa virus and Ebola virus and the appropriate multidisciplinary representation in  systems  and  computational  biology,  virology,  immunology,  genomics,  proteomics,  machine  learning,  statistical methods and modeling required to execute the proposed program. Our overall goal in Project 1 is to  generate an integrated dataset that can be used to build predictive models of patient outcomes in Lassa fever  and  Ebola.  Studies  proposed  under Specific Aim 1 will define physiological attributes that distinguish Lassa  fever  and  Ebola  survivors  and  non-survivors,  and  individuals  that  develop  serious sequelae. Specific Aim 2  will elucidate the evolution and function of successful antibody networks in Ebola and Lassa fever survivors. T  cell  dynamics  and  the  role  human  leukocyte  antigens  leading  to  successful  clearance  of  Ebola  virus  and  Lassa virus will be defined in studies described in Specific Aim 3. In Specific Aim 4 we will develop and test  predictive  models  for  the  role  of  host  factors  in  Lassa  fever  and  Ebola  outcome.  Project  1  on  host factors  complements  the  studies  described  in  Project  2 on viral factors and integrates with and utilizes each of the  Cores.