Systems-level identification of host determinants of patient outcomes in Lassa fever and Ebola

项目概要/摘要 塞拉利昂的东部省是世界上拉沙热发病率最高的地区。 议员 一个研究小组已经在凯内马政府医院（KGH）研究拉沙热超过12年 年 2013-16年西非埃博拉疫情开始于距离KGH不到四小时车程的地方， 第一次埃博拉疫情发生在靠近现有病毒性出血热基础设施的地区， 临床研究 KGH每年管理多达600名疑似拉沙热患者，凯内马和 周边地区出现大量埃博拉病例。我们将利用现有的样本， 建立了感染拉沙热或埃博拉病毒的人类队列。 虽然众所周知， 拉沙热和埃博拉病毒都有无症状或轻度症状的感染，但不清楚哪种宿主 这些因素决定了暴发性出血热的进展。 同样，拉萨的大部分地区 发烧和埃博拉幸存者会产生大量严重的后遗症，但预测这些后遗症的因素 并发症仍然难以捉摸。 我们的研究项目支持拉沙热和埃博拉幸存者团体。 我们建议结合实验方法和计算建模来测试和验证 拉沙热和埃博拉的重要性假说。我们的团队有着良好的合作记录， 在拉沙病毒和埃博拉病毒方面具有独特的专门知识，并有适当的多学科代表， 系统和计算生物学，病毒学，免疫学，基因组学，蛋白质组学，机器学习， 执行拟议计划所需的统计方法和建模。项目1的总体目标是 生成可用于建立拉沙热患者结局预测模型的综合数据集 还有埃博拉病毒 根据具体目标1提出的研究将定义区分Lassa的生理属性 发烧和埃博拉幸存者和非幸存者，以及出现严重后遗症的个人。具体目标2 将阐明埃博拉和拉沙热幸存者成功抗体网络的演变和功能。不 细胞动力学和人类白细胞抗原在成功清除埃博拉病毒中的作用， 拉沙病毒将在具体目标3中描述的研究中定义。在具体目标4中，我们将开发和测试 宿主因素在拉沙热和埃博拉预后中作用的预测模型。 关于东道因素的项目1 补充了项目2中描述的关于病毒因子的研究，并整合和利用了 丹

Project Summary / Abstract  The  Eastern  Province  of  Sierra  Leone  has  the  world’s  highest  incidence  of  Lassa  fever.  Members  of  this  research team have been working on Lassa fever at the Kenema Government Hospital (KGH) for over twelve  years.  The  2013-16  West  African  Ebola  epidemic  began  less  than  a  four-hour drive from KGH and was the  first  Ebola  outbreak  to  occur  in  an  area  close  to  an  existing  facility  for  viral  hemorrhagic  fever  basic  and  clinical  research.  KGH  manages  up  to  600  suspected  Lassa  fever  patients  per  year,  and  Kenema  and  surrounding districts experienced a large number of Ebola case. We will leverage existing samples from these  established  cohorts  of  humans  infected  with  Lassa  fever  or  Ebola.  While  it  is  well  established  that  asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in both Lassa fever and Ebola, it is unknown which host  factors  determine  the  progression  to  fulminant  hemorrhagic  fever.  Likewise,  a  substantial  portion  of  Lassa  fever  and  Ebola  survivors  develop  a  plethora  of  serious  sequelae,  but  factors  that  predicate  these  complications  remain  elusive.  Our  research  program  supports  both  Lassa  fever  and  Ebola survivor groups.  We  propose  to  integrate  experimental  approaches  and  computational  modeling  to  test  and  validate  hypotheses of significance to Lassa fever and Ebola. Our assembled team has a track record of collaboration,  unique expertise with both Lassa virus and Ebola virus and the appropriate multidisciplinary representation in  systems  and  computational  biology,  virology,  immunology,  genomics,  proteomics,  machine  learning,  statistical methods and modeling required to execute the proposed program. Our overall goal in Project 1 is to  generate an integrated dataset that can be used to build predictive models of patient outcomes in Lassa fever  and  Ebola.  Studies  proposed  under Specific Aim 1 will define physiological attributes that distinguish Lassa  fever  and  Ebola  survivors  and  non-survivors,  and  individuals  that  develop  serious sequelae. Specific Aim 2  will elucidate the evolution and function of successful antibody networks in Ebola and Lassa fever survivors. T  cell  dynamics  and  the  role  human  leukocyte  antigens  leading  to  successful  clearance  of  Ebola  virus  and  Lassa virus will be defined in studies described in Specific Aim 3. In Specific Aim 4 we will develop and test  predictive  models  for  the  role  of  host  factors  in  Lassa  fever  and  Ebola  outcome.  Project  1  on  host factors  complements  the  studies  described  in  Project  2 on viral factors and integrates with and utilizes each of the  Cores.