Systems-level identification of host determinants of patient outcomes in Lassa fever and Ebola

项目摘要/摘要： 塞拉利昂东方省是世界上拉萨病毒热发病率最高的地区。我们的成员对此表示赞赏。 研究团队已经在凯内马和政府医疗中心(KGH)工作了12年多，一直在研究拉萨肺炎热病。 几年前，2013-16年的西非埃博拉疫情开始时，距离KGH医院不到四个小时的车程就开始了，当时情况很好。 fi表示，埃博拉疫情预计将在一个新的地区爆发，该地区接近建立一个新的现有设施，用于预防病毒性出血热和基本疾病。 临床和研究。KKGH每年管理多达600名疑似拉萨病毒热患者，包括凯内马医生和医生。 周边地区经历了大量的埃博拉疫情。我们将利用从这些地区收集的现有病毒样本。 已经确定的一些人感染了非拉萨病毒热或埃博拉病毒。虽然它已经很好地证明了这一点。 在拉沙热和埃博拉病毒中，都可能发生无症状或轻度有症状的病毒感染，但目前尚不清楚哪些病毒是宿主。 决定病情发展的因素可能是暴发性出血热。同样，拉萨的大部分患者也是如此。 发烧和感染埃博拉病毒的幸存者可能会发展成一系列严重的后遗症，但这些因素决定了这些后遗症。 并发症仍然难以捉摸。我们的研究项目支持拉萨病毒热病和埃博拉病毒幸存者群体。 我们建议将实验测试方法和计算模拟方法整合起来，以进行测试和验证。 Signifi的假设可以归因于拉萨病毒热和埃博拉病毒。但我们新组建的团队已经创造了良好的合作记录。 独特的专业知识既包括拉萨病毒研究，也包括埃博拉病毒研究，并提供了最合适的多学科研究代表。 系统包括计算生物学、生物病毒学、生物免疫学、生物基因组学、生物蛋白质组学、机器学习等。 统计分析方法和数据建模需要我们来执行我们提出的测试程序。我们在项目1中的总体测试目标是必须的。 生成一个完全集成的医疗数据集，该数据集可以用来构建一个关于非拉萨肺炎患者预后的预测模型。 以及埃博拉病毒。根据规范fic和Aim的建议，这些研究将揭示fine的生理和特征，这些特征将有助于区分拉萨病毒。 发热和感染埃博拉病毒的幸存者和非幸存者、幸存者和其他可能发展为严重后遗症的人。fic的目标是2。 将进一步阐明在埃博拉病毒和拉萨病毒热幸存者中成功的病毒抗体网络的功能和进化过程。 细胞动力学研究人类外周血白细胞抗原在成功清除埃博拉病毒的过程中的重要作用。 拉萨病毒将在fific-Aim 3中描述的研究中被删除。在fic-Aim中，4中我们将继续开发和测试。 预测模型用于评估宿主因素在拉沙热和埃博拉疫情结果中的主要作用。该项目1依赖于宿主因素。 对项目2中关于病毒传播因素的研究进行了补充，并将其与病毒相结合，并利用了病毒的每一种因素。 核心。

Project Summary / Abstract  The  Eastern  Province  of  Sierra  Leone  has  the  world’s  highest  incidence  of  Lassa  fever.  Members  of  this  research team have been working on Lassa fever at the Kenema Government Hospital (KGH) for over twelve  years.  The  2013-16  West  African  Ebola  epidemic  began  less  than  a  four-hour drive from KGH and was the  first  Ebola  outbreak  to  occur  in  an  area  close  to  an  existing  facility  for  viral  hemorrhagic  fever  basic  and  clinical  research.  KGH  manages  up  to  600  suspected  Lassa  fever  patients  per  year,  and  Kenema  and  surrounding districts experienced a large number of Ebola case. We will leverage existing samples from these  established  cohorts  of  humans  infected  with  Lassa  fever  or  Ebola.  While  it  is  well  established  that  asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in both Lassa fever and Ebola, it is unknown which host  factors  determine  the  progression  to  fulminant  hemorrhagic  fever.  Likewise,  a  substantial  portion  of  Lassa  fever  and  Ebola  survivors  develop  a  plethora  of  serious  sequelae,  but  factors  that  predicate  these  complications  remain  elusive.  Our  research  program  supports  both  Lassa  fever  and  Ebola survivor groups.  We  propose  to  integrate  experimental  approaches  and  computational  modeling  to  test  and  validate  hypotheses of significance to Lassa fever and Ebola. Our assembled team has a track record of collaboration,  unique expertise with both Lassa virus and Ebola virus and the appropriate multidisciplinary representation in  systems  and  computational  biology,  virology,  immunology,  genomics,  proteomics,  machine  learning,  statistical methods and modeling required to execute the proposed program. Our overall goal in Project 1 is to  generate an integrated dataset that can be used to build predictive models of patient outcomes in Lassa fever  and  Ebola.  Studies  proposed  under Specific Aim 1 will define physiological attributes that distinguish Lassa  fever  and  Ebola  survivors  and  non-survivors,  and  individuals  that  develop  serious sequelae. Specific Aim 2  will elucidate the evolution and function of successful antibody networks in Ebola and Lassa fever survivors. T  cell  dynamics  and  the  role  human  leukocyte  antigens  leading  to  successful  clearance  of  Ebola  virus  and  Lassa virus will be defined in studies described in Specific Aim 3. In Specific Aim 4 we will develop and test  predictive  models  for  the  role  of  host  factors  in  Lassa  fever  and  Ebola  outcome.  Project  1  on  host factors  complements  the  studies  described  in  Project  2 on viral factors and integrates with and utilizes each of the  Cores.