Systems-level identification of host determinants of patient outcomes in Lassa fever and Ebola

拉沙热和埃博拉患者预后的宿主决定因素的系统级识别

• 批准号: 10579086
• 负责人: Robert F Garry
• 金额: $ 7.5万
• 依托单位: SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE, THE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-02-01 至 2023-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10579086
• 关键词: Achievement; Affect; Africa; African; Antibodies; Area; Basic Science; Cessation of life; Clinical; Clinical Research; Collaborations; Complement; Computational Biology; Computer Models; Data Set; Development; Disease; Disease Outbreaks; Disease Outcome; Ebola; Ebola Hemorrhagic Fever; Ebola virus; Epidemic; Europe; Evolution; Exposure to; Genomics; Geography; Goals; Government; HLA Antigens; Hospital Administration; Hospitals; Hour; Human; Immunology; Incidence; Individual; Infection; Integration Host Factors; Lassa Fever; Lassa virus; Machine Learning; Metabolic; Methods; Molecular; Nigeria; North America; Outcome; Patient-Focused Outcomes; Patients; Physiological; Population; Proteomics; Province; Public Health; Research; Rodent; Role; Sampling; Sierra Leone; Statistical Methods; Statistical Models; Structure; Survivors; System; Systems Biology; T-Lymphocyte; Testing; Therapeutic; Time; Vaccines; Viral; Viral Hemorrhagic Fevers; Virus; Virus Diseases; cohort; experience; improved; infection management; member; multidisciplinary; novel; predictive modeling; predictive test; prevent; programs; role model; virology; weapons

Project Summary / Abstract  The  Eastern  Province  of  Sierra  Leone  has  the  world’s  highest  incidence  of  Lassa  fever.  Members  of  this  research team have been working on Lassa fever at the Kenema Government Hospital (KGH) for over twelve  years.  The  2013-16  West  African  Ebola  epidemic  began  less  than  a  four-hour drive from KGH and was the  first  Ebola  outbreak  to  occur  in  an  area  close  to  an  existing  facility  for  viral  hemorrhagic  fever  basic  and  clinical  research.  KGH  manages  up  to  600  suspected  Lassa  fever  patients  per  year,  and  Kenema  and  surrounding districts experienced a large number of Ebola case. We will leverage existing samples from these  established  cohorts  of  humans  infected  with  Lassa  fever  or  Ebola.  While  it  is  well  established  that  asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in both Lassa fever and Ebola, it is unknown which host  factors  determine  the  progression  to  fulminant  hemorrhagic  fever.  Likewise,  a  substantial  portion  of  Lassa  fever  and  Ebola  survivors  develop  a  plethora  of  serious  sequelae,  but  factors  that  predicate  these  complications  remain  elusive.  Our  research  program  supports  both  Lassa  fever  and  Ebola survivor groups.  We  propose  to  integrate  experimental  approaches  and  computational  modeling  to  test  and  validate  hypotheses of significance to Lassa fever and Ebola. Our assembled team has a track record of collaboration,  unique expertise with both Lassa virus and Ebola virus and the appropriate multidisciplinary representation in  systems  and  computational  biology,  virology,  immunology,  genomics,  proteomics,  machine  learning,  statistical methods and modeling required to execute the proposed program. Our overall goal in Project 1 is to  generate an integrated dataset that can be used to build predictive models of patient outcomes in Lassa fever  and  Ebola.  Studies  proposed  under Specific Aim 1 will define physiological attributes that distinguish Lassa  fever  and  Ebola  survivors  and  non-survivors,  and  individuals  that  develop  serious sequelae. Specific Aim 2  will elucidate the evolution and function of successful antibody networks in Ebola and Lassa fever survivors. T  cell  dynamics  and  the  role  human  leukocyte  antigens  leading  to  successful  clearance  of  Ebola  virus  and  Lassa virus will be defined in studies described in Specific Aim 3. In Specific Aim 4 we will develop and test  predictive  models  for  the  role  of  host  factors  in  Lassa  fever  and  Ebola  outcome.  Project  1  on  host factors  complements  the  studies  described  in  Project  2 on viral factors and integrates with and utilizes each of the  Cores.

项目概要/摘要  塞拉利昂东部省是世界上拉沙热发病率最高的地区。  该成员  研究小组在凯内马政府医院 (KGH) 从事拉沙热研究已有超过十二年  年。  2013-16 年西非埃博拉疫情始于距 KGH 不到 4 小时车程的地方，是  埃博拉病毒首次爆发发生在靠近现有病毒性出血热基础和基础设施的地区  临床研究。  KGH 每年管理多达 600 名疑似拉沙热患者，凯内马和  周边地区出现大量埃博拉病例。 我们将利用这些的现有样本  建立了感染拉沙热或埃博拉病毒的人类群体。  虽然众所周知  无症状或轻度症状感染均发生在拉沙热和埃博拉病毒中，目前尚不清楚哪个宿主  因素决定了暴发性出血热的进展。  同样，拉沙病毒的很大一部分  发烧和埃博拉幸存者会出现大量严重的后遗症，但预示这些的因素  并发症仍然难以捉摸。  我们的研究计划支持拉沙热和埃博拉幸存者群体。  我们建议整合实验方法和计算模型来测试和验证  对拉沙热和埃博拉病毒具有重要意义的假设。 我们的团队拥有良好的合作记录，  拉沙病毒和埃博拉病毒方面的独特专业知识以及适当的多学科代表  系统和计算生物学、病毒学、免疫学、基因组学、蛋白质组学、机器学习、  执行拟议计划所需的统计方法和建模。 我们项目 1 的总体目标是  生成一个综合数据集，可用于构建拉沙热患者结果的预测模型  和埃博拉病毒。  具体目标 1 下提出的研究将定义区分拉沙的生理特征  发烧和埃博拉幸存者和非幸存者，以及出现严重后遗症的个人。 具体目标 2  将阐明埃博拉病毒和拉沙热幸存者成功的抗体网络的进化和功能。 时间  细胞动力学以及人类白细胞抗原在成功清除埃博拉病毒和  拉沙病毒将在具体目标 3 中描述的研究中进行定义。在具体目标 4 中，我们将开发和测试  宿主因素在拉沙热和埃博拉结果中的作用的预测模型。  项目 1 关于宿主因素  补充项目 2 中描述的关于病毒因素的研究，并整合并利用每个  核心。