Modulation of the Intestinal Immune Response in Necrotizing Enterocolitis

坏死性小肠结肠炎肠道免疫反应的调节

• 批准号: 10001502
• 负责人: MISTY L GOOD
• 金额: $ 35.44万
• 依托单位: WASHINGTON UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-09-01 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10001502
• 关键词: Adult; Anti-Inflammatory Agents; Attenuated; Biological Models; Biology; Breast Feeding; CD4 Positive T Lymphocytes; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Cell Differentiation process; Cell physiology; Cells; Confocal Microscopy; Cytometry; Data; Defect; Derivation procedure; Development; Devices; Disease; Engineering; Epithelial; Epithelial Cells; Epithelium; Evolution; Excision; Gastrointestinal Diseases; Genes; Goals; Goblet Cells; Host Defense; Immune; Immune response; Immune system; Immunology; In Vitro; Infant; Inflammation; Inflammatory; Inflammatory Response; Interleukin Receptor; Interleukin-17; Intestines; Ischemic Bowel Disease; Knowledge; Laboratories; Lamina Propria; Lymphocyte; Lymphocytic Infiltrate; Mediating; Microfluidics; Modeling; Morbidity - disease rate; Mucous Membrane; Mus; Necrosis; Necrotizing Enterocolitis; Neonatal; Operative Surgical Procedures; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathologic; Pathway interactions; Phenotype; Play; Predisposition; Premature Birth; Premature Infant; Premature Infant Diseases; Prevention; Prevention strategy; Recombinant Interleukins; Regulation; Research; Resolution; Risk; Role; Secretory Cell; Severities; Signal Pathway; Signal Transduction; Small Intestines; Stem Cell Development; Supportive care; Survivors; Testing; Therapeutic; antimicrobial; base; cell regeneration; cytokine; design; dysbiosis; graft vs host disease; gut microbiota; high risk; high risk infant; human model; in vitro Model; in vivo; inflammatory disease of the intestine; innovation; interleukin-22; intestinal epithelium; intestinal injury; intravital microscopy; mortality; mouse model; multidisciplinary; next generation sequencing; novel; novel therapeutics; prevent; protective effect; receptor; resistin; response; stem cell differentiation; stem cells; therapeutic target; wound healing

Project Summary/Abstract    Necrotizing enterocolitis (NEC) is the leading cause of death from gastrointestinal disease in premature infants  and is characterized by an uncontrolled inflammatory response. The lack of understanding of the mechanisms  that regulate the vicious inflammatory cascade, the inability to determine which infants are susceptible to NEC  and a lack of therapeutic targets all contribute to the persistently high mortality rate. The goals of the  proposed research are to determine the mechanisms that regulate the pathologic immune response  during NEC and use this knowledge to design novel epithelial-­or immune-­specific strategies for this  devastating disease. Our laboratory has recently discovered that the interleukin-­22 (IL-­22) signaling pathway  plays a critical role in attenuating the inflammatory response during NEC, as mice lacking the receptor for IL-­22  (IL-­22Ra1) on the intestinal epithelium demonstrate accelerated mortality in a neonatal mouse model of NEC-­ like intestinal injury. We demonstrate that mice subjected to experimental NEC develop gross evidence of  small intestinal ischemia and necrosis, that can be completely rescued in mice with intact IL-­22 signaling by  administering recombinant IL-­22. In seeking to determine the mechanisms mediating this protection, we have  demonstrated that treatment with recombinant IL-­22 decreases the pro-­inflammatory Th17 lymphocytic  infiltrate, which we have shown contributes to NEC pathogenesis. Furthermore, we also determined that IL-­22  signaling is important in the regulation of intestinal stem cell differentiation, as mice deficient in IL-­22Ra1 in the  intestine demonstrate an abnormally profound phenotype characterized by decreased numbers of secretory  cells in the intestine as well as decreased expression of critical genes involved in intestinal stem cell  development and host defense. Based on these findings, we hypothesize that IL-­22 signaling through the  receptor IL-­22Ra1 attenuates NEC by 1) enhancing intestinal stem cell function, 2) increasing goblet cell  differentiation and 3) shifting the immune cell repertoire towards an anti-­inflammatory phenotype. We will  complete our aims of this project by bringing together a multi-­disciplinary team with expertise in epithelial  biology, mucosal immunology, mass cytometry, next-­generation sequencing, high-­resolution confocal and  intravital microscopy as well as microfluidics and engineering for the derivation of in vitro models of human  intestinal function using gut-­on-­a-­chip devices. These studies will make a significant conceptual advance in  understanding the signaling pathways involved in attenuating NEC, explaining the unique susceptibility of the  premature infant to NEC based on a defect in IL-­22 signaling, and we will evaluate a novel therapeutic strategy  for NEC by introducing the anti-­inflammatory cytokine IL-­22 in the intestinal milieu.

项目摘要/摘要： -- 坏死性小肠结肠炎(NEC)是导致早产儿死于胃肠道疾病的主要原因。 而且它的特点是缺乏控制的、炎症性的反应。中国对这些机制缺乏充分的理解。 这将监管恶性和炎症性疾病的连锁反应，使人们无法确定哪些婴儿更容易感染NEC。 由于缺乏有效的治疗药物靶点，所有这些都有助于降低死亡率持续居高不下的死亡率。实现世界卫生组织的目标。 拟议中的研究小组将进一步确定可能调节人类病理性免疫应答的主要机制。 在NEC的研发过程中，他们利用这些知识为我们设计了一种新颖的上皮或免疫特异性的治疗策略。 毁灭性的疾病。我们的实验室最近发现，白介素22(IL-22)是一种信号传导途径。 在NEC期间，由于小鼠缺乏IL-22的受体，因此在减轻炎症性免疫反应方面发挥了至关重要的作用。 (IL-22Ra1)对肠道上皮细胞的研究表明，在一种新生小鼠的NEC模型中，其死亡率明显加快。 比如肠道损伤。我们将证明，小鼠受到实验性药物NEC的影响后，会出现严重的肠道损伤。 小肠缺血和坏死，这意味着它不能完全被拯救的小鼠，具有完整的IL-22信号转导。 注射重组人IL-22。在寻求更好地确定调解这一保护的机制的过程中，我们必须。 研究表明，使用重组人IL-22治疗可以降低Th17淋巴细胞的促炎活性。 此外，我们还确定了IL-22在NEC发病机制中的作用。 在肠道干细胞分化的调控机制中，信号转导是非常重要的，因为许多小鼠体内IL-22Ra1的表达存在缺陷。 肠道表现为一种异常而深刻的表型，其特征是分泌物数量减少。 肠道干细胞中的细胞以及与肠道干细胞有关的关键基因的表达水平也下降。 发展和防御。根据这些研究结果，我们可以假设IL-22信号传导到整个过程。 受体IL-22Ra1通过以下方式抑制NEC：1)增强肠道干细胞功能；2)增加杯状细胞。 分化和分化3)从主要的免疫细胞表型向更多的抗炎表型转变。 完成我们的项目旨在通过将我们聚集在一个在上皮细胞方面拥有丰富专业知识的多学科团队来完成这个项目。 生物学、粘膜免疫学、质量细胞学、新一代基因组测序、高分辨率激光共聚焦扫描和分析。 活体内显微技术，以及微流控技术和生物工程技术，用于在人体的体外模型中研究蛋白质的派生过程。 肠道功能是通过使用芯片上的设备来实现的。这些研究将使其在未来成为一项意义重大的概念性研究进展。 了解在减弱NEC的过程中涉及的信号转导途径，解释了NEC独特的易感性。 根据IL-22信号转导系统的严重缺陷，早产儿将接受NEC治疗，我们将继续评估一种全新的治疗方法策略。 对于NEC来说，可以通过在肠道环境中引入最新的抗炎细胞因子IL-22来实现。