Project 3 - Modeling Proteasome Inhibitor Response and Resistance in Cell Lines and Patient Samples with Single Cell Analysis of Subpopulations

项目 3 - 通过亚群的单细胞分析来模拟细胞系和患者样本中的蛋白酶体抑制剂反应和耐药性

基本信息

  • 批准号:
    10006210
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-09-01 至 2022-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT 3 ABSTRACT MM is a plasma cell neoplasm within the bone marrow with significant complexity and heterogeneity at the molecular level. Despite improvements in the clinical outcomes achieved with newer therapies, wide inter- individual variation in response to treatment is a major limitation in achieving consistent therapeutic effects, or cures. Not all patients respond to initial therapies (innate resistance), and those that do frequently relapse with refractory disease (acquired resistance). The central hypothesis we are addressing is that rational therapeutic development in MM should be based on an understanding of the underlying genetics and biology of the tumor that identify sensitivity and resistance to current and future drugs. In this Myeloma-DRSC we are proposing 3 Projects that will: 1) develop a high throughput drug screening platform for myeloma cell lines representing the wide diversity of MM biology; and use this platform to screen primary patient tumor cells for most effective responses, including combination therapies; 2) develop a comprehensive mutational and germline variation panel that will be correlated to drug responses in vitro and in vivo, as well as toxicities; 3) identify the mechanism of response and resistance for two of the most common therapeutics used in MM treatment: IMiDS and proteasome inhibitors; 4) develop genetic and immunophenotypic signatures that effectively predict tumor response, resistance, and patient toxicities; 5) identify tumor sub-populations that may contribute to emerging resistance; and 6) identify strategies to predict drug resistance and approaches to overcome resistance.
项目3摘要 MM是一种骨髓内的浆细胞肿瘤,在骨髓中具有显著的复杂性和异质性。 分子水平。尽管新疗法的临床结果有所改善,但广泛的国际研究表明, 个体对治疗的反应差异是实现一致治疗效果的主要限制,或 治愈并非所有患者对初始治疗都有反应(先天性耐药),那些经常复发的患者, 难治性疾病(获得性耐药性)。我们所讨论的中心假设是,理性的治疗方法 MM的发展应基于对肿瘤潜在遗传学和生物学的理解 识别对当前和未来药物的敏感性和耐药性。在这个骨髓瘤-DRSC,我们提出3 项目将:1)开发一个高通量的药物筛选平台,用于骨髓瘤细胞系, MM生物学的广泛多样性;并使用该平台筛选原发性患者肿瘤细胞, 反应,包括联合治疗; 2)开发全面的突变和种系变异 将与体外和体内的药物反应以及毒性相关的面板; 3)鉴定 MM治疗中使用的两种最常见疗法的反应和耐药性机制: IMiDS和蛋白酶体抑制剂; 4)开发遗传和免疫表型特征, 肿瘤反应、耐药性和患者毒性; 5)鉴定可能导致肿瘤细胞增殖的肿瘤亚群。 新出现的耐药性;以及6)确定预测耐药性的策略和克服耐药性的方法 阻力

项目成果

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    138632-1993
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