Histone modifications regulating phenotype plasticity: Role of non-canonical Wnt signaling

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  The  goals  of  this  Pathway  to  Independence  Career  Development  proposal  are  to  request  support  for  training  to  develop  expertise  in  cancer  epigenetics  while  addressing  the  role  of  slow  cycling  cells  and  histone  modifications  in  phenotype  plasticity  of  highly  resistant  metastatic  melanoma.    K99/R00  support  during  this  part  of  my  career  will  be  integral  to  my  successful  development  as  an  independent  cancer  researcher.  The training plan outlined in this proposal will take advantage of the extensive resources at The  Wistar Institute, University of Pennsylvania as well as Temple University.  My training will also be guided by  senior  personnel  who  have  successfully  mentored  predoctoral,  postdoctoral,  and  clinical  fellows  in  academic careers.    The  scientific  portion  of  this  proposal  focuses  on  experimentally  determining  the  molecular  mechanism  underlying  phenotype  plasticity  and  therapy  resistance  of  invasive  melanoma  and  the  role  of  epigenetic  changes in phenotype plasticity and maintenance of slow cycling cells.  The proposed studies are based on  my previous findings that a subset of melanoma cells, which express Wnt5A and p21, survive multiple types  of  stress  by  entering  a  slow-­cycling,  senescent-­like  state,  but  still  invade  and  retain  the  ability  to  form  metastases.  My preliminary data suggest SEDTB1 expression correlates with an invasive phenotype in our  human melanoma cell lines and driving non-­invasive melanoma cells to a more invasive phenotype, through  over  expression  of  Wnt5A,  increases  SETDB1  expression.    Expression  of  SETDB1,  a  histone  methyltransferase,  has  been  implicated  in  the  silencing  of  tumor  suppressor  p16.  p16  is  expressed  in  melanocytes  and  early  stages  of  melanoma  but  is  lost  during  melanoma  progression  and  this  correlates  with p21 expression and a senescent-­like response following stress.  In melanoma, hypermethylation during  tumor progression is observed, which may block the expression of multiple tumor suppressor genes, but the  role of specific epigenetic changes in phenotype plasticity and drug resistance is still largely unknown.  Therefore, in line with these data I will explore the following scientific aims: 1) to elucidate the mechanism  by  which  Wnt5A  and  p21  promote  the  maintenance  of  slow  cycling  stem-­like  cells;;  and  2)  to  determine  if  histone  modifications  induced  by  SETDB1  promote  phenotype  plasticity  and  invasion  in  melanoma  cells.   The  completion  of  the  scientific  aims  in  this  proposal  will  develop  my  research  skills  and  knowledge  in  cancer epigenetics while delineating the mechanism by which highly invasive resistant cells evade stress to  promote melanoma metastasis and therapy resistance.