Histone modifications regulating phenotype plasticity: Role of non-canonical Wnt signaling

项目总结： 这条通往独立、职业和发展之路的提案的主要目标是请求和支持他们。 培训将帮助他们发展癌症和表观遗传学方面的专业知识，同时解决细胞周期缓慢和细胞周期延长的关键作用。 组蛋白修饰在高度耐药的转移性黑色素瘤的表型和可塑性方面起作用。 在此期间，作为一名独立的癌症患者，我的职业生涯的一部分将成为我成功的癌症发展计划不可或缺的一部分。 研究人员。他在本提案中概述的全球培训计划将充分利用中国目前广泛的培训资源。 威斯塔学院、宾夕法尼亚州立大学以及坦普尔大学。我的职业培训计划也将受到他们的指导。 曾成功指导过博士后、临床医学研究员等高级临床医学人员。 学术和事业都是如此。 这项提议的主要科学部分侧重于从实验上确定新的分子生物学机制。 侵袭性黑色素瘤的潜在表型、可塑性和治疗耐药基因，以及表观遗传学的主要作用。 慢循环细胞的表型、可塑性和维持性的变化。这些拟议的研究都是基于生物多样性的。 我之前的研究发现，黑色素瘤细胞的一个亚群可以表达Wnt5A基因和p21基因，可以在多种类型的细胞中存活。 他们的压力来自于进入一个缓慢循环的、类似于衰老的国家，但他们仍然会入侵中国，并保持他们形成的能力。 转移。我的初步研究数据表明，SEDTB1基因的表达与肺癌的一种侵袭性表型相关。 人类非侵袭性黑色素瘤细胞株和非侵袭性非侵袭性黑色素瘤细胞株继续形成更具侵袭性的表型。 Wnt5A的表达增加了SETDB1的表达，而SETDB1的表达则是组蛋白。 甲基转移酶也被认为与肿瘤抑制基因p16的沉默有关。p16基因在细胞中也有表达。 黑素细胞参与了黑色素瘤的早期进展，但在黑色素瘤进展过程中它并未丢失，这与此相关。 随着p21基因的表达，并在应激后出现类似衰老的免疫反应。它发生在黑色素瘤中，并伴随着甲基化。 目前还没有观察到肿瘤的进展情况，这可能会阻止多种肿瘤抑制因子基因的表达，但不会影响肿瘤的发展。 具体的表观遗传学变化在表型、可塑性和耐药性中的作用在很大程度上仍是未知的。 因此，根据这些数据，我将继续探讨以下科学研究目标：(1)进一步阐明其运行机制。 到那时，Wnt5A和;将促进干细胞样细胞缓慢循环的日常维护；Wnt5A和P21将继续确定是否需要。 组蛋白修饰是由SETDB1诱导的，可促进黑色素瘤细胞的表型可塑性和侵袭性。 这项建议中提出的各项科学研究目标的最终完成，将有助于我在这方面的研究、技能和知识水平的发展。 癌症与表观遗传学的关系，同时还勾勒出了一种新的机制，即高度侵袭性的、具有抗性的细胞可以逃避压力。 促进黑色素瘤转移，治疗耐药。

Project Summary  The  goals  of  this  Pathway  to  Independence  Career  Development  proposal  are  to  request  support  for  training  to  develop  expertise  in  cancer  epigenetics  while  addressing  the  role  of  slow  cycling  cells  and  histone  modifications  in  phenotype  plasticity  of  highly  resistant  metastatic  melanoma.    K99/R00  support  during  this  part  of  my  career  will  be  integral  to  my  successful  development  as  an  independent  cancer  researcher.  The training plan outlined in this proposal will take advantage of the extensive resources at The  Wistar Institute, University of Pennsylvania as well as Temple University.  My training will also be guided by  senior  personnel  who  have  successfully  mentored  predoctoral,  postdoctoral,  and  clinical  fellows  in  academic careers.    The  scientific  portion  of  this  proposal  focuses  on  experimentally  determining  the  molecular  mechanism  underlying  phenotype  plasticity  and  therapy  resistance  of  invasive  melanoma  and  the  role  of  epigenetic  changes in phenotype plasticity and maintenance of slow cycling cells.  The proposed studies are based on  my previous findings that a subset of melanoma cells, which express Wnt5A and p21, survive multiple types  of  stress  by  entering  a  slow-­cycling,  senescent-­like  state,  but  still  invade  and  retain  the  ability  to  form  metastases.  My preliminary data suggest SEDTB1 expression correlates with an invasive phenotype in our  human melanoma cell lines and driving non-­invasive melanoma cells to a more invasive phenotype, through  over  expression  of  Wnt5A,  increases  SETDB1  expression.    Expression  of  SETDB1,  a  histone  methyltransferase,  has  been  implicated  in  the  silencing  of  tumor  suppressor  p16.  p16  is  expressed  in  melanocytes  and  early  stages  of  melanoma  but  is  lost  during  melanoma  progression  and  this  correlates  with p21 expression and a senescent-­like response following stress.  In melanoma, hypermethylation during  tumor progression is observed, which may block the expression of multiple tumor suppressor genes, but the  role of specific epigenetic changes in phenotype plasticity and drug resistance is still largely unknown.  Therefore, in line with these data I will explore the following scientific aims: 1) to elucidate the mechanism  by  which  Wnt5A  and  p21  promote  the  maintenance  of  slow  cycling  stem-­like  cells;;  and  2)  to  determine  if  histone  modifications  induced  by  SETDB1  promote  phenotype  plasticity  and  invasion  in  melanoma  cells.   The  completion  of  the  scientific  aims  in  this  proposal  will  develop  my  research  skills  and  knowledge  in  cancer epigenetics while delineating the mechanism by which highly invasive resistant cells evade stress to  promote melanoma metastasis and therapy resistance.