Genetic and Biochemical Interrogation of Rotavirus-Cohesin Interaction

轮状病毒-粘连蛋白相互作用的遗传和生化研究

基本信息

  • 批准号:
    10046745
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-07-27 至 2021-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Rotaviruses (RVs) are the most common cause of severe gastroenteritis and dehydrating diarrhea in in- fants and young children worldwide. Despite the wide administration of several vaccines, RVs still remain a highly significant human pathogen, leading to over 215,000 deaths annually. The inadequate understanding of RV-host interaction greatly impedes the development of improved vaccines and therapeutic interventions. In the preliminary studies, Dr. Ding has performed an unbiased genome-wide CRISPR-Cas9 screen and a high-throughput RV-host proteomic interactome mapping, to bridge this gap in knowledge and identified stromal antigen 2 (STAG2) as a novel host factor required for RV infection. The infectivity of human and animal RVs was significantly reduced in STAG2-/- cells. STAG2 is an integral member of the nuclear cohesin complex and how it promotes cytoplasmic RV replication is perplexing and intriguing. In this application, using a set of powerful and tractable model systems, Dr. Ding will test the hypothesis that RV hijacks the STAG2/cohesin complex to block DNA damage and inhibit IFN induction, thereby enhancing virus infection. During the K99 phase, Dr. Ding will scrutinize the signaling pathways in STAG2-/- cells that mediate resistance to RV infection (Aim 1; K99). Dr. Ding will further generate a new mouse model that specifically lacks Stag2 in the intestinal epithelium (Aim 2; K99) and employ the novel human intestinal organoids (Aim 2; R00) to study how STAG2 deficiency affects RV infection in a physiologically valid environment. Finally, Dr. Ding will follow up on his pro- vocative finding that several subunits of the cohesin complex physically bind to an RV non-structural protein. He will determine the outcome of such interaction for RV replication and pathogenesis in vivo, using a new re- verse genetics system (Aim 3; R00). Collectively, these studies on RV-cohesin interaction will constitute the scientific basis for the rational design of antiviral inhibitors (by transiently targeting STAG2) and vaccine candi- dates (RV mutants incapable of cohesin interaction), which will be further pursued in future R01 applications. Dr. Ding has developed a comprehensive career development plan, under the direct mentorship of Dr. Harry Greenberg at Stanford University, to perfect his training in experimental (human organoids) and profes- sional (lab management and grantsmanship) skills to achieve his short-term goals of successfully carrying out the proposed project and establishing independence. A prestigious advisory committee (Drs. Ann Arvin, Peter Jackson and Jan Carette at Stanford), in combination with a team of excellent external consultants and collab- orators, will provide essential guidance in genomic screens, proteomics, and mouse genetics, to complement Dr. Ding's strong background in virology and immunology. The exemplary environment in the Department of Microbiology and Immunology at the Stanford School of Medicine, will enable Dr. Ding to fully benefit from this Award and attain his long-term career goal to lead a world-class laboratory studying enteric viruses with a spe- cial focus on the viral pathogenesis and interaction with the host intestinal innate immune system.
项目摘要 轮状病毒(RV)是严重胃肠炎和脱水性腹泻的最常见原因, 全世界的儿童和青少年。尽管广泛使用了几种疫苗,但RV仍然是一种 这是一种非常重要的人类病原体,每年导致超过215,000人死亡。不充分的理解 RV-宿主相互作用极大地阻碍了改进的疫苗和治疗干预措施的开发。 在初步研究中,Ding博士进行了无偏倚的全基因组CRISPR-Cas9筛选。 和高通量RV-宿主蛋白质组相互作用组作图,以弥合这一知识差距, 基质抗原2(STAG 2)是RV感染所需的一种新的宿主因子。人与动物的传染性 在STAG 2-/-细胞中RV显著降低。STAG 2是核粘附素复合物的组成成员 以及它如何促进细胞质RV复制是令人困惑和有趣的。在该应用中,使用一组 强大而易于处理的模型系统,丁博士将测试RV劫持STAG 2/粘附素的假设 复合物阻断DNA损伤和抑制IFN诱导,从而增强病毒感染。在K99 丁博士将仔细研究STAG 2-/-细胞中介导RV感染抗性的信号通路 (Aim 1; K99)。丁博士将进一步产生一种新的小鼠模型,特别是缺乏Stag 2在肠道 上皮细胞(Aim 2; K99),并采用新的人类肠道类器官(Aim 2; R 00)研究STAG 2 在生理上有效的环境中,RV缺乏会影响RV感染。最后,丁医生将跟进他的亲- 令人信服的发现是,黏结蛋白复合物的几个亚基与RV非结构蛋白物理结合。 他将使用一种新的方法来确定这种相互作用对RV复制和体内发病机制的影响。 韵文遗传学系统(Aim 3; R 00)。总的来说,这些关于RV-粘附素相互作用的研究将构成 抗病毒抑制剂(通过瞬时靶向STAG 2)和疫苗candi的合理设计的科学依据, dates(不能与粘附素相互作用的RV突变体),这将在未来的R 01应用中进一步研究。 丁博士在丁博士的直接指导下制定了全面的职业发展计划。 斯坦福大学的哈里·格林伯格,为了完善他在实验(人类类器官)和专业方面的训练, 技能,以实现他的短期目标,成功地开展 项目的实施和独立性。一个有声望的咨询委员会(安阿尔文博士,彼得 斯坦福大学的杰克逊和简·卡雷特),与优秀的外部顾问和合作团队一起, 演讲者,将提供基因组筛选,蛋白质组学和小鼠遗传学的基本指导,以补充 博士丁在病毒学和免疫学方面拥有深厚的背景。该部的模范环境 斯坦福大学医学院的微生物学和免疫学,将使丁博士充分受益于此 奖励并实现他的长期职业目标,领导一个世界级的实验室研究肠道病毒, 社会关注的是病毒的发病机制和与宿主肠道先天免疫系统的相互作用。

项目成果

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