Vascular macrophages and T cells in atherosclerosis

动脉粥样硬化中的血管巨噬细胞和 T 细胞

基本信息

  • 批准号:
    10112954
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 90.72万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-03-18 至 2026-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract This application proposes research designed to provide solid mechanistic underpinnings for immunotherapy and vaccination to prevent and treat atherosclerosis. Vaccination with MHC-II restricted peptide epitopes from apolipoprotein B (ApoB) ameliorates atherosclerosis by inducing ApoB-specific regulatory CD4 T cells (Tregs). I have developed reagents (tetramers and dextramers) to detect and isolate these ApoB-specific Tregs at the single cell level in mice and humans. The proposed work has a T cell aspect, currently supported by R01 HL121697 (2014-2018), and a vascular macrophage aspect, currently supported by R01 HL115232 (2012- 2022). To gain better mechanistic insight, I propose to adoptively transfer ApoB-specific Tregs (if necessary expanded in Rag2-/- mice) into recipient mice and measure atherosclerosis. I will also transfer ApoB peptide- specific antibodies to formally test possible antibody effects, and test the role of B cells in two B cell-deficient mouse lines. I will study changes in functions of vascular macrophages in vivo after vaccination. To improve the vaccine efficacy, I propose to test vaccine formulations similar to what would be used clinically, test the atherosclerosis vaccines in two other mouse models of atherosclerosis (Apoe-/- on chow diet, Ldlr-/- on high fat diet), optimize the vaccination protocol, and add low-dose IL-2 to stabilize Tregs. To discover how and why Tregs switch to effector T cells, I will use FoxP3 (the Treg defining transcription factor) lineage tracker mice. TCR-Seq will test the hypothesis that the apparent switch is caused by an outgrowth of a minor population of pro-inflammatory ApoB-specifc CD4 T cells. To test cell-exogenous factors, I will incubate ApoB-specific CD4 T cells with explanted normal or atherosclerotic aortas, and measure epigenetic changes by DNA and histone methylation around the FoxP3 locus. To prepare for translating the vaccine into humans, I propose more human work, including mass cytometry (CyTOF) on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with 42- “color” panels. Barcoded scRNA-Seq to obtain single cell transcriptomes will define the cell types more deeply. I propose to expand the current clinical data set (all women, most HIV+) to both genders and HIV-. When this work is completed, we will have a good understanding how atherosclerosis vaccination works. We will have extensive human data for the phenotype of ApoB-specific CD4 T cells in PBMCs collected from cardiovascular disease cases and controls.
摘要 这项申请提出了旨在为免疫治疗提供坚实的机制基础的研究 以及预防和治疗动脉粥样硬化的疫苗接种。用来自人的MHC-II限制性肽表位接种 载脂蛋白B(ApoB)通过诱导ApoB特异性调节性CD 4 T细胞(TcB)来改善动脉粥样硬化。 我已经开发了试剂(四聚体和右旋糖酐),以检测和分离这些载脂蛋白B特异性T细胞, 小鼠和人类的单细胞水平。拟议的工作具有T细胞方面,目前由R 01支持 HL 121697(2014-2018)和血管巨噬细胞方面,目前由R 01 HL 115232(2012- 2018)支持 2022年)。为了获得更好的机制见解,我建议采用转移ApoB特异性TdR(如果必要的话 在Rag 2-/-小鼠中扩增)转移到受体小鼠中并测量动脉粥样硬化。我还会把载脂蛋白B肽 特异性抗体正式测试可能的抗体效应,并测试B细胞在两种B细胞缺陷型中的作用。 鼠标线。我将研究疫苗接种后体内血管巨噬细胞功能的变化。提高 疫苗的有效性,我建议测试疫苗配方类似于将用于临床,测试 在另外两种动脉粥样硬化小鼠模型(Apoe-/-,食物饮食,Ldlr-/-,高脂饮食)中的动脉粥样硬化疫苗 饮食),优化疫苗接种方案,并添加低剂量IL-2以稳定TcB。去发现 为了将Treg转换为效应T细胞,我将使用FoxP 3(Treg定义转录因子)谱系追踪小鼠。 TCR-Seq将检验这样的假设,即明显的转换是由少数群体的生长引起的。 促炎性ApoB特异性CD 4 T细胞。为了测试细胞外源性因子,我将孵育载脂蛋白B特异性CD 4 T细胞与正常或动脉粥样硬化斑块,并通过DNA和组蛋白测量表观遗传变化 FoxP 3基因座周围的甲基化。为了准备将疫苗转化为人类,我建议更多 人的工作,包括对外周血单核细胞(PBMC)进行的42- “颜色”面板。获得单细胞转录组的条形码scRNA-Seq将更深入地定义细胞类型。 我建议将目前的临床数据集(所有妇女,大多数艾滋病毒阳性)扩大到性别和艾滋病毒阴性。当这个 这项工作完成后,我们将很好地了解动脉粥样硬化疫苗的工作原理。我们会一起 从心血管疾病患者采集的PBMC中ApoB特异性CD 4 T细胞表型的广泛人体数据 疾病病例和控制。

项目成果

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知道了