Investigating the partitioning of glucose to lipids versus respiration, an undergraduate-based approach to dissect a pivotal point of metabolic control

摘要： 蜂窝蛋白资源分配机制中的一个关键关键点是糖酵解中间体所在的关键点。 例如，高脂血症在以下情况下会发生：高脂血症 细胞青睐脂类和生物发生学，它是包括糖尿病在内的心血管疾病(CVD)的主要危险因素。 冠心病、心脏病发作和中风是美国人死亡的第一大原因。 美国。PAS蛋白激酶是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，它是这一关键过程的关键监管机构。 指出葡萄糖的分配。Pas蛋白激酶缺乏症小鼠(PASK--/--)被置于一种新的高脂肪饮食环境中。 高脂肪、高糖分的饮食习惯对肝脏甘油三酯的积累缺乏抵抗力，饮食表现也有所增加。 与野生动物相比，整个动物的呼吸频率以及细胞呼吸速率都有所下降。 肝脏甘油三酯的蓄积和代谢率的改变是影响健康的两个主要风险因素。 心血管疾病的发展趋势以及与之相关的疾病，如II型和糖尿病。我们最近一直在关注。 确定了两种不同的蛋白激酶底物，这可能会解释它对这一关键转折点的监管。 新陈代谢、上游刺激性生长因子1(USF1)和促肾上腺皮质激素-2。我们的假说是PAS。 蛋白水解酶调节葡萄糖代谢的关键转折点是调节血脂代谢，而不是呼吸途径。 通过对其主要底物USF1和Aaxin-2的磷酸化，USF1是一种重要的转录调节因子。 USF1基因直接调节人类脂肪酸合成酶基因，而USF1基因中的人类基因突变可能与家族性遗传病相关。 高胆固醇血症。PAS蛋白激酶使酵母中的USF1蛋白磷酸化，并抑制USF1蛋白的表达。 磷酸化会导致呼吸频率下降，脂质和生物合成增加。 另一方面，他们与核糖核酸和蛋白质的封闭剂和蛋白质有关，以抑制应激颗粒。 细胞内代谢的调节是通过抑制细胞内信号转导来实现的。信号转导通路依赖于蛋白激酶的磷酸化。 Aaxin-2的主要作用是通过增加其蛋白质的定位能力来刺激酵母中的颗粒，从而激活蛋白质。 这项提案的重点是进一步表征依赖蛋白激酶的蛋白酪氨酸酶的影响。 磷酸化依赖于酵母细胞和哺乳动物细胞系统中USF1基因和Aaxin-2基因的主要功能。 我们的长期目标是在努力的同时，进一步提高我们对中枢神经系统代谢调控机制的认识。 培养从事科学研究的本科生，从而为治疗确定新的治疗目标。 代谢性疾病。在整个这项建议中，我们将继续使用人类的遗传基因和生物化学工具。 酵母菌需要调查大多数本科生与之有密切个人关系的疾病。 即高脂血症和糖尿病。

ABSTRACT  A pivotal point in cellular resource allocation is the point at which glycolytic intermediates are  partitioned to lipid biosynthesis versus respiration. For example, hyperlipidemia occurs when  cells favor lipid biogenesis and is a major risk factor for cardiovascular disease (CVD) including  coronary heart disease, heart attack and stroke, the number one causes of death in the United  States. PAS kinase is a serine-­threonine protein kinase that is a key regulator of this pivotal  point in glucose allocation. PAS kinase-­deficient mice (PASK-­/-­) placed on a high-­fat diet or a  high-­fat high-­sugar diet are resistant to liver triglyceride accumulation and display increased  whole animal as well as cellular respiration rates when compared to their wild type littermates.  Liver triglyceride accumulation and altered metabolic rate are two primary risk factors in the  development of CVD as well as related diseases such as type II diabetes. We have recently  identified two PAS kinase substrates that may explain its regulation of this pivotal point in  metabolism, upstream stimulatory factor 1 (USF1) and Ataxin-­2.  Our hypothesis is that PAS  kinase regulates the pivotal point of partitioning glucose to lipid versus respiratory pathways  through phosphorylation of its substrates USF1 and Ataxin-­2. USF1 is a transcription factor that  directly regulates fatty acid synthase and human mutations in USF1 are associated with familial  hypercholesterolemia. PAS kinase phosphorylates and inhibits USF1 in yeast. This  phosphorylation leads to decreased respiration and increased lipid biosynthesis. Ataxin-­2, on  the other hand, associates with and sequesters mRNA and proteins to stress granules,  regulating cellular metabolism through their inhibition. PAS kinase-­dependent phosphorylation  of Ataxin-­2 activates the protein by increasing its localization to stress granules in yeast. The  focus of this proposal is to further characterize the effects of PAS kinase-­dependent  phosphorylation on the function of USF1 and Ataxin-­2 in yeast and mammalian systems. Our  long term goal is to increase our understanding of the regulation of central metabolism while  training undergraduates in scientific research, thereby identifying novel targets for the treatment  of metabolic disease. Throughout this proposal we will use the genetic and biochemical tools of  yeast to investigate diseases for which most undergraduates have a personal connection to,  namely hyperlipidemia and diabetes.