Cancer immunotherapy using injectable hydrogels for precise and tunable multidrug delivery

使用可注射水凝胶进行精确且可调节的多药递送的癌症免疫治疗

基本信息

  • 批准号:
    10082293
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-01-01 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary This proposal uses cutting-edge materials science and nanotechnology approaches to improve the safety and effectiveness of cancer immunotherapy. Once cancer metastasizes, surgical removal is no longer an option and medical interventions rarely succeed to cure or even control the disease. Fortunately, therapies that deploy the immune system to fight cancer have led to dramatic cures in previously untreatable metastatic cancers. Patient response to immunotherapy is highly variable, however. This is partly due to insufficient control over delivery of immunotherapy, which is typically limited to systemic infusions that globally activate the immune system. This poor control overstimulates the most accessible parts of the immune system, producing grave toxicity, but inadequately stimulates less accessible anticancer immune cells. We propose to leverage an injectable hydrogel platform we recently developed to precisely orchestrate local and controlled release of multiple immunotherapy drugs, thereby providing an essential tool to engineer effective cancer immune responses. Immune cells evolved to respond to highly specific spatiotemporal cues, such as cascading events, chemical gradients, and sustained exposure to molecular “danger” signals. Since immune cells process all this information to determine whether to continue battling or to stand down, it is essential to deliver the correct cues to the immune system in the right way. Our approach will control both the timing and localization of cues to improve efforts to study the immune system and deploy it therapeutically. Our preliminary studies show the feasibility of this approach: hydrogel delivery of combination immunotherapy (TRP2 peptide, IL2 cytokine, anti-CD28 antibody, and poly(I:C) TLR3 agonist) dramatically improved survival in the poorly immunogenic B16F10 model of melanoma, whereas standard bolus injections failed. Therefore, we hypothesize that precisely controlled and local delivery of cancer immunotherapy will yield profound benefits in safety and efficacy. This work uses advanced materials science approaches to develop a drug delivery platform that maximizes therapeutic effects while minimizing immune-related toxicities. Our approach will provide a translational path forward for combination therapies that are otherwise too toxic for clinical implementation. We will systematically study the immune response to critical immunomodulatory agents in the context of local, sustained release. In Aim 1, we will interrogate the impact and potential synergy of antibody combinations that specifically stimulate the immune system’s adaptive and innate arms. In Aim 2, we will characterize the rewiring of the immune system due to prolonged exposure to diverse toll-like receptor (TLR) agonists. In Aim 3, we will further refine our hydrogel platform to deliver precise schedules of drug that better mimic cues seen in endogenous immune responses. All studies will be conducted in murine models of cancer to simultaneously assess anticancer efficacy and safety of our immunotherapeutic gels.
项目概要 该提案采用尖端材料科学和纳米技术方法来提高安全性和 癌症免疫治疗的有效性。一旦癌症转移,手术切除就不再是一种选择 医疗干预很少能成功治愈甚至控制疾病。幸运的是,部署 对抗癌症的免疫系统已经使以前无法治疗的转移性癌症得到了显着治愈。病人 然而,对免疫疗法的反应差异很大。部分原因是由于对交付的控制不足 免疫疗法,通常仅限于全面激活免疫系统的全身输注。这 控制不当会过度刺激免疫系统最容易接触到的部分,产生严重的毒性,但是 不能充分刺激不易接近的抗癌免疫细胞。我们建议利用可注射水凝胶 我们最近开发的平台可以精确协调多种免疫疗法的局部和受控释放 药物,从而为设计有效的癌症免疫反应提供了重要的工具。免疫细胞进化 对高度特定的时空线索做出反应,例如级联事件、化学梯度和持续的 暴露于分子“危险”信号。由于免疫细胞处理所有这些信息以确定是否 继续战斗或退出,必须向正确的免疫系统传递正确的信号 方式。我们的方法将控制线索的时间和定位,以改善免疫研究的努力 系统并在治疗上部署它。我们的初步研究表明了这种方法的可行性:水凝胶 联合免疫治疗(TRP2 肽、IL2 细胞因子、抗 CD28 抗体和聚 (I:C) TLR3) 激动剂)显着提高了免疫原性差的 B16F10 黑色素瘤模型的存活率,而 标准推注失败。因此,我们假设癌症的精确控制和局部递送 免疫疗法将在安全性和有效性方面产生深远的好处。 这项工作使用先进的材料科学方法来开发一个药物输送平台,最大限度地发挥 治疗效果,同时最大限度地减少免疫相关毒性。我们的方法将提供一条转化路径 推进联合疗法,否则对于临床实施来说毒性太大。我们将系统地 研究在局部持续释放的情况下对关键免疫调节剂的免疫反应。在 目标 1,我们将探讨特异性刺激的抗体组合的影响和潜在协同作用 免疫系统的适应性和先天性武器。在目标 2 中,我们将描述免疫系统的重新布线 由于长期暴露于多种 Toll 样受体 (TLR) 激动剂。在目标3中,我们将进一步完善我们的 水凝胶平台可提供精确的药物时间表,更好地模拟内源性免疫中的线索 回应。所有研究都将在小鼠癌症模型中进行,以同时评估抗癌功效 以及我们的免疫治疗凝胶的安全性。

项目成果

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  • 资助金额:
    $ 6.64万
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