T cell fate decisions and transplant outcomes

T 细胞命运决定和移植结果

基本信息

  • 批准号:
    10077820
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-01-10 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Rejection remains a major hurdle to long-lasting transplant survival. From a clinical standpoint current immunosuppression protocols are fantastic in short-term transplant survival, but do little in promoting long- term graft outcomes. Thus, there is a pressing need to uncover effector programs that may emerge under broad immunosuppressive conditions that can mediate graft loss, with a goal of further improving long term transplant outcomes. We recently discovered that unlike other Th subsets, Th9 cells are robustly induced in an immunosuppressive milieu, suggesting that Th9 cells may be especially relevant to graft loss under conditions of immunosuppression. Th9 cells are induced in massive numbers when the default Th1/Th2 programs are inhibited and require the formation of super-enhancers at Il9 locus (not lineage specific transcription factors). Importantly, formation of Il9 super-enhancers requires OX40 signaling. Also, OX40 is remarkably potent in redirecting Foxp3+ Tregs to inflammatory Th9 cells. Based on the unexpected potency of OX40 in robust Th9 induction, as well as the unexpected mode of actions of OX40 stimulation, we propose to test a unifying hypothesis in this proposal, namely- suppression of the default T cell programs in an immunosuppressive milieu allows OX40 to promote alternative Th9 programs in triggering rejection of otherwise tolerant grafts. We propose 3 Aims in this proposal. Aim 1 focuses on identifying novel mechanisms by which OX40 promotes massive Th9 cells, examining formation, structure, and activities of super-enhancers at Il9 locus. Aim 2 investigates how OX40 redirects Foxp3+ Tregs to Th9 cells, focusing on the newly identified Foxp3 repressors in shutting down Foxp3 expression and examine whether Foxp3 may disrupt IL-9 super enhancer formations. Aim 3 examines the impact of Th9 cells in transplant survival, testing whether targeting super-enhancers or checkpoints in Th9 induction enables robust allograft tolerance. We believe that the proposed studies will unravel new mechanisms of tolerance resistance in transplant recipients, and findings from these studies will have broad impacts on other immune-mediated diseases as well, including cancer immunotherapies and autoimmune diseases.
项目摘要 排斥反应仍然是移植长期存活的主要障碍。从临床角度来看,目前 免疫抑制方案在短期移植存活方面是奇妙的,但在促进长期移植存活方面作用甚微。 定期移植的结果。因此,迫切需要发现可能出现在 广泛的免疫抑制条件,可以调节移植物丢失,目标是进一步改善长期 移植结果。我们最近发现,与其他Th亚群不同,Th9细胞在 免疫抑制的环境,提示Th9细胞可能与移植物丢失特别相关 免疫抑制的条件。当默认Th1/Th2时,Th9细胞被大量诱导 程序被抑制,需要在Il9基因座形成超级增强子(不是谱系特有的 转录因子)。重要的是,IL9超级增强子的形成需要OX40信号。另外,OX40是 在将Foxp3+Tregs重定向至炎性Th9细胞方面非常有效。基于意想不到的力量 OX40在强大的Th9诱导中的作用,以及OX40刺激的意想不到的作用模式,我们 建议检验该提案中的一个统一假设,即-抑制默认T细胞程序 免疫抑制环境允许OX40在触发排斥反应中促进替代Th9计划 否则会有耐受性移植。我们在这项提案中提出了三个目标。目标1专注于识别小说 OX40促进大量Th9细胞形成、结构和活性的机制 IL9基因座的超级增强子。AIM 2研究OX40如何将Foxp3+Tregs重定向至Th9细胞,聚焦 新发现的Foxp3抑制因子在阻断Foxp3表达中的作用 可能会扰乱IL-9超级增强子的形成。AIM 3研究了Th9细胞在移植存活中的影响, 测试针对Th9诱导中的超级增强子或检查点是否能够实现强大的同种异体移植 宽容。我们相信,拟议的研究将揭开人类耐受的新机制。 移植受者,这些研究的结果将对其他免疫介导的 疾病,包括癌症免疫疗法和自身免疫性疾病。

项目成果

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Xian Chang Li其他文献

An update on regulatory T cells in transplant tolerance and rejection
移植耐受与排斥中调节性 T 细胞的最新进展
  • DOI:
    10.1038/nrneph.2010.101
  • 发表时间:
    2010-08-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    39.800
  • 作者:
    Xian Chang Li;Laurence A. Turka
  • 通讯作者:
    Laurence A. Turka
Vascularized Composite Allotransplantation Research: The Emerging Field
血管化复合同种异体移植研究:新兴领域
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  • 发表时间:
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    Bohdan Pomahac;Yolanda T. Becker;L. Cendales;S. Ildstad;Xian Chang Li;S. Schneeberger;M. Siemionow;A. Thomson;Xin Xiao Zheng;Stefan G. Tullius
  • 通讯作者:
    Stefan G. Tullius
IL-2 receptor-targeted cytolytic IL-2/Fc fusion protein treatment blocks diabetogenic autoimmunity in nonobese diabetic mice.
IL-2 受体靶向细胞溶解性 IL-2/Fc 融合蛋白治疗可阻断非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病性自身免疫。
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  • 发表时间:
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  • 作者:
    X. Zheng;A. Steele;Wayne W. Hancock;Kensaku Kawamoto;Xian Chang Li;Peter W. Nickerson;Yongsheng Li;Yan Tian;Terry B. Strom
  • 通讯作者:
    Terry B. Strom
Facile synthesis of rare earth ions doped LiSrsub4/sub(BNsub2/sub)sub3/sub phosphors for white light-emitting diodes
用于白光发光二极管的稀土离子掺杂的 LiSr₄(BN₂)₃ 荧光粉的简便合成
  • DOI:
    10.1016/j.jallcom.2024.175052
  • 发表时间:
    2024-09-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.300
  • 作者:
    Wenqin Luo;Yongya Wang;Xian Chang Li;Haiyan Wu
  • 通讯作者:
    Haiyan Wu
Blood monocyte migration to acute lung inflammation involves both CD11/CD18 and very late activation antigen-4-dependent and independent pathways.
血液单核细胞向急性肺部炎症的迁移涉及 CD11/CD18 和非常晚期激活抗原 4 依赖性和独立途径。
  • DOI:
  • 发表时间:
    1998
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Xian Chang Li;Masayuki Miyasaka;T. Issekutz
  • 通讯作者:
    T. Issekutz

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    2018
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    2014
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Control of Treg exhaustion by OX40
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    2024
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    2024
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    $ 40.38万
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    ES/Z502595/1
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    2024
  • 资助金额:
    $ 40.38万
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    23K24936
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    2024
  • 资助金额:
    $ 40.38万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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不安全的生活和政策脱节:多种不安全因素如何影响升级以及联合政策可以提供哪些帮助
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    ES/Z000149/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.38万
  • 项目类别:
    Research Grant
How does metal binding affect the function of proteins targeted by a devastating pathogen of cereal crops?
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    2901648
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    2024
  • 资助金额:
    $ 40.38万
  • 项目类别:
    Studentship
Investigating how double-negative T cells affect anti-leukemic and GvHD-inducing activities of conventional T cells
研究双阴性 T 细胞如何影响传统 T 细胞的抗白血病和 GvHD 诱导活性
  • 批准号:
    488039
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.38万
  • 项目类别:
    Operating Grants
New Tendencies of French Film Theory: Representation, Body, Affect
法国电影理论新动向:再现、身体、情感
  • 批准号:
    23K00129
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.38万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
The Protruding Void: Mystical Affect in Samuel Beckett's Prose
突出的虚空:塞缪尔·贝克特散文中的神秘影响
  • 批准号:
    2883985
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.38万
  • 项目类别:
    Studentship
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知道了