Mechanisms that govern assembly and function of higher order protein structures of purine metabolic enzymes

控制嘌呤代谢酶高级蛋白质结构组装和功能的机制

基本信息

  • 批准号:
    10221145
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-09-10 至 2022-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Supramolecular complexes ranging from processing bodies to focal adhesion sites are increasingly found to be common elements of cellular structure and function. The purinosome is a recently discovered supramolecular protein complex that regulates, both temporally and spatially, the metabolism of purine nucleotides. Because of the fundamental significance of purine biosynthesis, the novelty of this type of spatiotemporal regulation, and the importance of this pathway as a drug target, there is a critical need to elucidate the mechanisms that dictate purinosome structure and function. Little is known about how such structures are formed, regulated or trafficked, nor is there a clear understanding of how these systems control metabolic flux. The long term goal of my research program is to understand how transient, supramolecular protein complexes regulate cellular metabolism. The overall objectives for the proposed funding period are to 1) define the structural features and extrinsic factors that control purinosome function, 2) quantify the kinetic and metabolic advantages that this protein structure provides, and 3) identify functional associations that purinosomes make with other cellular structures. The central hypothesis underlying these studies is that purinosome proteins undergo structural changes, in response to external signals, which drive the assembly process. In addition, we hypothesize that purinosomes are actively trafficked along microtubules, in response to specific signals, towards certain cellular structures such as the nucleus or plasma membrane. This level of control enables cells to specifically upregulate the production of purines and metabolic intermediates at a specific cellular locus. The rationale for the proposed research is that the purinosome is an important regulatory mechanism for the biosynthesis of purines, the purine biosynthetic pathway is critical to life, and is a clinically validated drug target. Thus, a better understanding of the purinosome will provide a clearer picture of overall nucleotide metabolism with potential to translate into more selective and potent antimetabolite drugs. The approach that we are taking is innovative, in the applicant’s opinion, because it departs from the status quo by integrating a suite of interdisciplinary tools to probe the system at multiple time and length scales. This will enable us to directly link molecular determinants of function with the corresponding biological outputs at physiologically relevant time and length scales. The outcome of these studies will be the elucidation of key, physiologically relevant and potentially druggable, interactions central to purinosome function, a mechanistic model that is likely generalizable to similar protein structures, and a quantitative determination of in vitro enzymatic and in vivo metabolic effects of this structure. The proposed research is significant, because it will provide sorely needed details of the structure, function and mechanism of a new paradigm in metabolic regulation – the dynamic and controllable assembly of a macromolecular protein complex of metabolic enzymes. Ultimately, the elucidation of the mechanistic underpinnings of purinosome function will help guide the development of improved anti-cancer, anti-viral and anti-inflammatory treatments.
从加工体到焦点粘连部位的超分子复合体越来越多地被发现是 细胞结构和功能的共同要素。嘌呤小体是最近发现的一种超分子。 在时间和空间上调节嘌呤核苷酸新陈代谢的蛋白质复合体。因为. 嘌呤生物合成的基本意义,这种时空调节的新颖性,以及 这一途径的重要性作为药物靶点,迫切需要阐明决定 嘌呤小体的结构和功能。关于这种结构是如何形成、监管或贩运的,人们知之甚少, 对于这些系统是如何控制代谢流的,也没有一个明确的理解。我的长期目标是 研究计划是了解瞬时的超分子蛋白质复合体如何调节细胞 新陈代谢。拟议供资期间的总体目标是:1)确定结构特点和 控制嘌呤小体功能的外在因素,2)量化动力学和代谢优势 蛋白质结构提供,以及3)确定嘌呤小体与其他细胞的功能联系 结构。支持这些研究的中心假设是,嘌呤小体蛋白经历结构 响应于驱动组装过程的外部信号而发生变化。此外,我们假设 作为对特定信号的反应,嘌呤小体沿着微管被活跃地运送到某些细胞 核或质膜等结构。这一级别的控制使细胞能够特别上调 在特定的细胞位置产生嘌呤和代谢中间产物。建议的理由是 研究表明,嘌呤小体是嘌呤生物合成的重要调节机制。 生物合成途径是生命的关键,也是临床验证的药物靶点。因此,更好地理解 嘌呤小体将提供更清晰的整体核苷酸代谢图景,并有可能转化为更多 选择性和强效的抗代谢药物。我们采取的方法是创新的,在申请人的 意见,因为它通过整合一套跨学科的工具来探索系统,从而偏离了现状 在多个时间和长度尺度上。这将使我们能够直接将功能的分子决定因素与 在生理上相关的时间和长度尺度上的相应生物产出。这些研究的结果 将是阐明关键的、生理上相关的和潜在的可用药的相互作用 嘌呤小体功能,一种可能可推广到类似蛋白质结构的机制模型,以及一种 该结构的体外酶和体内代谢作用的定量测定。建议数 研究意义重大,因为它将提供急需的结构、功能和机制的细节 代谢调控的新范式--大分子蛋白质的动态可控组装 代谢酶的复合体。最终,对嘌呤小体的机制基础的阐明 该功能将有助于指导改进的抗癌、抗病毒和抗炎治疗的发展。

项目成果

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