Oxalate formation from ascorbic acid

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  Calcium  oxalate  stone  disease  occurs  in  nearly  10%  of  the  U.S.  population  and  contributes  significantly  to  health care costs and negatively impacts quality of life. The amount of oxalate excreted in urine is a known risk  factor for calcium oxalate stone disease. Approximately 50% of urinary oxalate is derived from the diet and the  remaining  from  endogenous  synthesis.  The  metabolism  of  ascorbic  acid  (AA),  an  important  antioxidant,  is  a  source  of  urinary  oxalate  derived  from  endogenous  synthesis.  However,  the  contribution  of  this  source  to  urinary oxalate excretion is not well defined. Prior experiments have been hampered by 1) a lack of control of  dietary  oxalate  to  urinary  oxalate  excretion  and  2)  the  confounding  generation  of  oxalate  from  AA  in  non-­ acidified  urine  samples.  The  turnover  of  AA each  day  is  approximately 80  mg and  could  feasibly  result  in  the  formation  of  up  to  40  mg  of  oxalate  per  day.  We  have  measured  the  contribution  of  AA  turnover  to  urinary  oxalate  excretion  with  carbon-­13  labelled  AA  oral  dosing  in  a  small  number  of  normal  adults  and  have  confirmed  that  AA  contributes  40  -­50  %  of  the  endogenous  oxalate  excreted  in  urine.  These  preliminary  findings  suggest AA  turnover  is  a  major  source  of  urinary oxalate derived  from  endogenous  synthesis.  In this  proposal  we  will assess  the  conversion of  AA  to oxalate  in non-­stone  forming  adults  and  CaOx  stone  forming  adults  using  the  stable  isotope  of  AA,  carbon-­13  AA.  We  will  further  examine  the  effects  of  obesity,  which  is  known  to  be  associated  with  systemic  oxidative  stress  and  a  decreased  plasma  AA  concentration,  on  this  conversion as well as increased oxalate excretion. Subjects in nutritional studies will ingest known amounts of  food-­derived AA  in  diets also  controlled  in  their  contents  of oxalate,  calcium and  other  nutrients. Experiments  will be conducted in cultured cells and mouse models to systematically examine the relationships between AA  and  oxalate,  the  role  of  pro-­oxidants  in  this  process,  the  role  of  mitochondria  and  AA  transport  into  this  organelle,  and  to  determine  whether  antioxidants  can  blunt  oxalate  formation  from  AA.  If  these  studies  are  successful they  will  open  new  avenues  of  research  for  decreasing urinary  oxalate excretion and  kidney  stone  formation.