A Phase I safety & immunogenicity study of an HPV16-specific therapeutic protein, TA-CIN, administered intratumorally with chemoradiation in patients with cervical cancer stratified by HPV16 infection

点击翻译按钮获取中文摘要

Project  Summary/Abstract:  The  current  standard-­of-­care  for  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  includes  the  chemotherapeutic drug, cisplatin, in conjunction with local radiotherapy. However, the five-­year survival in most  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  is  ~30%,  suggesting  that  an  additional  treatment  strategy  (e.g.  immunotherapy) is needed to improve patient outcomes. We recently found that chemotherapy with cisplatin or  radiotherapy induce a transient accumulation of dendritic cells in tumor loci that creates a window-­of-­opportunity  wherein  intratumoral  (i.t.)  protein/peptide  antigen  administration  can  effectively  prime  and  expand  local  tumor  antigen-­specific CD8+ T cells, leading to synergistic therapeutic antitumor effects. Furthermore, this combination  treatment leads to the presentation of antigenic peptide by immunosuppressive stromal cells of the tumor, which  are  thus  rendered  susceptible  to  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  killing.  Together,  this  results  in  potent  antigen-­specific  CD8+  T  cell  immune  responses  and  antitumor  effects.  TA-­CIN  is  a  tandem  fusion  protein  composed  of  HPV16  L2-­E7-­E6  and  is  administered  as  a  filterable  aggregrate  to  promote  uptake  by  antigen-­ presenting cells. Because cervical cancer is accessible to injection and concurrent chemoradiation serves as the  standard care for stage IIB-­IVA cervical cancer, we will vaccinate stage IIB-­IVA cervical cancer patients with TA-­ CIN  i.t.  during  their  chemoradiotherapy.  Several  clinical  trials  indicate  that  TA-­CIN  has  an  outstanding  safety  profile.  With  the  recent  approval  of  an  anti-­PD-­1  antibody,  Pembrolizumab,  to  treat  advanced  cervical  cancer,  we  will  evaluate  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  concomitant  immune  checkpoint  blockade  therapy  to  achieve  enhanced  immune  and  therapeutic  responses  in  a  novel  spontaneous  cervicovaginal  carcinoma  preclinical  model.  The  Specific  Aims  of  this  study  are  to  (1)  evaluate  the  safety  of  TA-­CIN  i.t.  administration  during  chemoradiation  in  patients  with  stage  IIB-­IVA  HPV16(+)  or  HPV16(–)  cervical  cancer;;  (2)  characterize  HPV16  E6/E7-­specific  T  cell-­mediated  and  L2-­specific  humoral  immune  responses  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  i.t.  vaccinated  with  TA-­CIN;;  (3)  determine  the  subset  population  of  immune  cells  infiltrating  the  tumor  bed,  local  expression  of  PD-­1  and  PD-­L1,  and  apoptotic  tumor  cell  death  in  HPV16-­associated  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  receiving  i.t.  TA-­CIN  vaccination;;  and  (4)  characterize  the  HPV16(+)  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  immune  responses  and  therapeutic  antitumor  effects  in  a  spontaneous  HPV16  E6/E7-­ expressing  cervicovaginal  carcinoma  model  treated  with  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  or  without  checkpoint  blockade  treatment.  In  sum,  this  proposal  exploits  the  temporally-­permissive  tumor  microenvironment  induced  by chemoradiation and the availability of clinical-­grade TA-­CIN to potentially enhance HPV-­specific immunity and  antitumor  effects  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients.  This  may  lead  to  a  safe  new  immunotherapy  to  complement chemoradiation, which not only benefits cervical cancer patients, but may also be effective against  other HPV-­associated malignancies.