Efficacy of an Electrophile Scavenger in the Prevention of Gastrointestinal Inflammatory Carcinogenesis

亲电子清除剂在预防胃肠道炎症癌发生中的功效

基本信息

  • 批准号:
    10257862
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-09 至 2023-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

SUMMARY: Many cancers are recognized to have an inflammatory etiology. Gastric cancer, the third leading cause of cancer deaths worldwide, is the prototype- it is caused by infection with the bacterial pathogen Helicobacter pylori in 90% of cases. For colorectal cancer (CRC), the second leading cause of cancer deaths, inflammatory bowel disease (IBD) is a frequent precursor lesion. This STTR Phase I proposal is a partnership between the Wilson Lab at Vanderbilt University Medical Center (VUMC), which is focused on gastrointestinal inflammation- associated carcinogenesis, and MTI BioTech, Inc. (MTI), who are together developing a new therapeutic strategy to prevent cancer. Under conditions of chronic mucosal inflammation, increased enzyme activities result in formation of dicarbonyl electrophiles, products of lipid peroxidation that include isolevuglandins (isoLGs), malondialdehyde, 4-oxo-nonenal, and acrolein, all of which can form adducts with DNA, histones, and proteins. This adduct formation may lead to somatic genomic abnormalities and risk for neoplastic transformation. The compound 2-hydroxybenzylamine (2-HOBA) can serve as a scavenger of all electrophiles, thus preventing adduct formation. 2-HOBA is a natural product derived from buckwheat seeds. It has been shown to be highly bioavailable, with no toxicity, in rodents and in recent human Phase I clinical trials. 2-HOBA protects mice from oxidative damage in models of hypertension and Alzheimer’s disease. The Wilson Lab has discovered that isoLG adducts are increased i) in gastric tissues of patients and mice infected with H. pylori; ii) in the colon of humans with chronic colitis from inflammatory bowel disease, and colitis-associated cancer (CAC), and mice treated with azoxymethane-dextran sulfate sodium (AOM-DSS), a model of CAC. The Lab has found that a 2-HOBA analog, EtHOBA, which also scavenges electrophiles, markedly reduces gastric dysplasia and carcinoma in two models of H. pylori-induced gastric carcinoma, transgenic FVB/N insulin-gastrin (INS-GAS) mice and Mongolian gerbils, and reduces colonic tumorigenesis in the AOM-DSS CAC model. However, unlike 2-HOBA, EtHOBA has not reached development for human use. We hypothesize that electrophiles have a key role in inflammation-driven gastrointestinal carcinogenesis via formation of adducts to macromolecules and are new molecular targets for cancer prevention by 2-HOBA. We will determine the protective effect of 2-HOBA on H. pylori-induced gastric carcinogenesis in INS-GAS mice and gerbils (Aim 1) and on colitis-associated carcinogenesis in the AOM-DSS mouse model (Aim 2). Primary endpoints will be reduction in dysplasia, carcinoma, and tumor formation, and secondary endpoints will be effects on DNA damage and isoLG adducts. A successful STTR Phase I outcome will be a protective effect of 2-HOBA on gastric and colon carcinogenesis and will be the primary go/no go endpoint to a Phase II STTR project. We envision future studies testing 2-HOBA in animals in which disease is already fully established; further assessment of molecular mechanisms underlying protective effects, including in human organoids; and human clinical trials in patients with precancerous gastric and colon lesions.
概括: 许多癌症被认为具有炎症病因。胃癌,癌症的第三主要原因 全世界死亡是原型 - 它是由细菌病原体幽门螺杆菌感染引起的 90%的病例。对于结直肠癌(CRC),癌症死亡的第二大原因,炎症性肠 疾病(IBD)通常是前体病变。这项ITTR I阶段建议是威尔逊之间的合作伙伴关系 范德比尔特大学医学中心(VUMC)的实验室,该实验室的重点是胃肠道炎症 - 相关的致癌作用和MTI Biotech,Inc。(MTI),他们正在共同制定新的治疗策略 预防癌症。在慢性粘膜感染的条件下,酶活性增加导致 Dicarbonyl电力的形成,脂质过氧化的产物,包括异戊瓜(Isolevuglandins)(Isalgs), 丙二醛,4-氧,非烯酸和丙烯醛,所有这些都可以用DNA,组蛋白和蛋白质形成加合物。 这种加合物的形成可能导致体细胞基因组异常和肿瘤转化的风险。这 化合物2-羟基苯胺(2-HOBA)可以用作所有电生物的清道夫,从而防止 加合物形成。 2-HOBA是源自荞麦种子的天然产品。已经证明它是高度的 在啮齿动物和最近的人类I期临床试验中,生物利用度,无毒性。 2-HOBA保护小鼠免受 高血压和阿尔茨海默氏病模型中的氧化损伤。威尔逊实验室发现了伊斯兰 在感染幽门螺杆菌的患者和小鼠的胃组织中,加合物增加了; ii)在人类的结肠中 与炎症性肠病和结肠炎相关癌症(CAC)的慢性结肠炎以及接受治疗的小鼠 甲氧基甲烷 - 二克硫酸钠钠(AOM-DSS),一种CAC模型。该实验室发现一个2-Hoba类似物, 埃索巴(Ethoba)也清除电力物,在两种模型中显着降低了胃发育不良和癌 幽门螺杆菌诱导的胃癌,转基因FVB/N胰岛素 - gastrin(INS-GAS)小鼠和蒙古晶状体, 并减少了AOM-DSS CAC模型中的结肠肿瘤发生。但是,与2-Hoba不同,Ethoba还没有 达到了人类使用的发展。我们假设电力在炎症驱动中具有关键作用 通过形成大分子的加合物,是胃肠道癌发生,是新的分子靶标 2-HOBA预防癌症。我们将确定2-HOBA对幽门螺杆菌诱导的胃的受保护作用 Ins-Gas小鼠和沙鼠(AIM 1)以及与结肠炎相关的癌变中的癌变(AM-DSS) 鼠标模型(AIM 2)。主要终点将减少发育不良,癌和肿瘤形成,以及 次要终点将对DNA损伤和分离加合物产生影响。成功的STTR I阶段结果 将是2-HOBA对胃和结肠癌发生的受保护作用,将是主要的GO/NO GO II期STTR项目的终点。我们设想未来的研究在动物中测试2-霍巴,其中疾病是 已经完全建立;进一步评估受保护作用的分子机制,包括 在人类器官中;和癌性胃病变患者的人类临床试验。

项目成果

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