Optimizing glycan shield coverage, germline B cell receptor binding and epitope diversity of V2-apex targeted HIV-1 Env immunogens

优化聚糖屏蔽覆盖、种系 B 细胞受体结合和 V2-apex 靶向 HIV-1 Env 免疫原的表位多样性

基本信息

  • 批准号:
    10241429
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 85.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-19 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY  A  central  goal  in  HIV/AIDS  vaccine  research  is  the elicitation  of  broadly neutralizing antibodies  (bNAbs).  Here,  we propose to leverage three recent discoveries from our groups to generate novel envelope (Env) immunogens  that  target  the  V1V2  region  of  the  trimer  apex.  By  studying  the  evolution  of  the  HIV-­1  Env  glycan  shield,  we  discovered that unshielded regions (“glycan holes”) in transmitted founder (TF) Envs are negatively associated  with  bNAb  development,  suggesting  that  strain-­specific  glycan  holes  delay  or  subvert  bNAb  development  (1).  Generating bNAb sensitivity signatures to design novel Signature-­based Epitope Targeted  (SET) vaccines, we  found that V2-­SET immunogens induced broader and more potent tier 2 heterologous NAbs in guinea pigs than  wild-­type  Envs,  indicating  that  inclusion  of  bNAb  signatures  significantly  improved  vaccine  performance  (2).  Studying 20 novel SHIVs in ~100 rhesus macaques (RMs) (3), we found that ~15% of animals developed varying  degrees of heterologous breadth by 6-­24 months, with the most common bNAb specificity targeting the V2 apex  (Table  1).  However,  bNAb  induction  in  SHIV  infection  is  still  infrequent,  thus  providing  a  unique  experimental  setting  to  test  iterative  Env  design  improvements  in  a  manner  that  is  faster  and  less  costly  than  human  trials.  Our hypothesis is that by (i) minimizing distracting glycan hole epitopes, (ii) increasing Env affinity for V2 apex  bNAb precursors, (iii) increasing relevant epitope diversity in vaccine  boosts, and (iv) incorporating B cell lineage  immunogen designs,  we  will  improve V2  bNAb  germline engagement  and bNAb  lineage  maturation.  We have  selected  the  CRF.AG.T250  (T250)  and  CAP256SU  (CAP256)  Envs  as  baseline  immunogens,  because  both  have  generated  V2  apex  bNAbs  in  SHIV  infected  RMs  (Table  1).  In  Aim  #1,  we  will  optimize  the  Env  glycan  shield and V2 germline targeting properties of T250 and CAP256 Envs, test their replication potential and tier 2  antigenicity in SHIV vectors, and down-­select the best performing set for subsequent infection of RMs. In Aim  #2,  we will  compare the bNAb induction capacity of SHIVs expressing wildtype (WT), glycan-­optimized (GLY-­ OPT), and glycan and germline-­optimized (GLY/UCA-­OPT) versions of the same Env in RMs and determine the  envelope-­antibody (Env-­Ab) coevolution pathways in all animals that develop neutralization breadth. In Aim #3,  we  will  rationally  design  new  V2  apex  directed  immunogens  using  Env-­Ab  co-­evolution  data  and  the  V2-­SET  strategy  as  a  guide,  and  deliver  them  using  nucleoside-­modified  mRNA  containing  lipid  nanoparticles  (mRNA/LNPs) that express  stabilized,  membrane  bound  gp160s.  We  will  prime  RMs  with  the  best performing  Env from Aim #2, and then compare the bNAb induction capacity of this Env with that of two boosting regimens  specifically  designed  to  increase  relevant  epitope  diversity.  Immunized  RMs  will  receive  a  low-­dose  repetitive  rectal SHIV challenge to assess their level of protection as recently described (4) and to study their breakthrough  infections. By simultaneously applying multiple vaccine improvement strategies, we expect to improve V2 apex  bNAb induction in RMs and translate these findings into more effective vaccines for humans.
项目总结

项目成果

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  • 批准号:
    10021396
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Optimizing glycan shield coverage, germline B cell receptor binding and epitope diversity of V2-apex targeted HIV-1 Env immunogens
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  • 批准号:
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  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 85.9万
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    2019
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    2017
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Virus and Antibody Gene Sequencing Core
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  • 批准号:
    10117168
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Virus and Antibody Gene Sequencing Core
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  • 批准号:
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  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
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  • 批准号:
    9186500
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Restriction of HIV-1 transmission by type 1 interferons
1 型干扰素限制 HIV-1 传播
  • 批准号:
    8786805
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Restriction of HIV-1 transmission by type 1 interferons
1 型干扰素限制 HIV-1 传播
  • 批准号:
    9275913
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Harnessing type 1 IFN-stimulated antiviral mechanisms for HIV vaccine design
利用 1 型 IFN 刺激的抗病毒机制进行 HIV 疫苗设计
  • 批准号:
    8705846
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:

相似海外基金

Construction of affinity sensors using high-speed oscillation of nanomaterials
利用纳米材料高速振荡构建亲和传感器
  • 批准号:
    23H01982
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Affinity evaluation for development of polymer nanocomposites with high thermal conductivity and interfacial molecular design
高导热率聚合物纳米复合材料开发和界面分子设计的亲和力评估
  • 批准号:
    23KJ0116
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Platform for the High Throughput Generation and Validation of Affinity Reagents
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  • 批准号:
    10598276
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
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  • 批准号:
    10682794
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
Collaborative Research: DESIGN: Co-creation of affinity groups to facilitate diverse & inclusive ornithological societies
合作研究:设计:共同创建亲和团体以促进多元化
  • 批准号:
    2233343
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Collaborative Research: DESIGN: Co-creation of affinity groups to facilitate diverse & inclusive ornithological societies
合作研究:设计:共同创建亲和团体以促进多元化
  • 批准号:
    2233342
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Molecular mechanisms underlying high-affinity and isotype switched antibody responses
高亲和力和同种型转换抗体反应的分子机制
  • 批准号:
    479363
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Deconstructed T cell antigen recognition: Separation of affinity from bond lifetime
解构 T 细胞抗原识别:亲和力与键寿命的分离
  • 批准号:
    10681989
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
CAREER: Engineered Affinity-Based Biomaterials for Harnessing the Stem Cell Secretome
职业:基于亲和力的工程生物材料用于利用干细胞分泌组
  • 批准号:
    2237240
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
ADVANCE Partnership: Leveraging Intersectionality and Engineering Affinity groups in Industrial Engineering and Operations Research (LINEAGE)
ADVANCE 合作伙伴关系:利用工业工程和运筹学 (LINEAGE) 领域的交叉性和工程亲和力团体
  • 批准号:
    2305592
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 85.9万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
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