Inflammation resolution, neuroprotection, and brain repair to promote stroke recovery

炎症消解、神经保护和大脑修复以促进中风康复

基本信息

  • 批准号:
    10261320
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-08-15 至 2022-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Accumulating evidence implicates inflammation and immune responses in the pathophysiology of stroke. Immunomodulation has therefore emerged as a promising therapy for stroke. Regulatory lymphocytes, including CD4+CD25+ regulatory T cells (CD4+ Treg) and IL-10+ regulatory B cells (Bregs) are established modulators of immune responses in the injured brain. We recently discovered that another specialized T cell subpopulation—the CD8+CD122+CD49dhigh regulatory T cell—is among the first to enter the ischemic brain, even preceding the infiltration of CD4+ Tregs and Bregs. The primary function of CD8+ Tregs is to modulate the activities of other immune cells, especially effector T lymphocytes, and to maintain immune homeostasis. We found that selective depletion of circulating CD8+ Tregs exacerbated brain injury and functional outcomes at 3 and 7 days after stroke, and this could be reversed by the reconstitution of CD8+ Tregs. These exciting results suggest that CD8+ Tregs are natural defenders against ischemic brain injury. Further pilot studies discovered that: 1) CD8+ Treg-afforded early protection relies on their infiltration into the ischemic brain, as CD8+ Tregs lacking the “brain targeting signal” CXCR3 do not infiltrate into the ischemic brain and lose their capacity to reduce brain infarction in CD8+ Treg-depleted mice. 2) The infiltrated CD8+ Tregs undergo genomic reprogramming upon brain infiltration and transcriptional upregulation of a group of genes that possess inflammation-resolving and/or neurorestorative functions, including the leukemia inhibitory factor (LIF) receptor and epidermal growth factor-like transforming growth factor (ETGF). 3) Post-stroke adoptive transfer of CD8+ Tregs significantly reduces brain infarct, enhances white matter integrity, and improves neurological functions up to 14d after tMCAO. 4) Adoptive transfer of ETGF-deficient CD8+ Treg fails to protect against tMCAO. The current proposal will further explore the effects of CD8+ Tregs in ischemic stroke and develop CD8+ Treg adoptive transfer as an immune therapeutic therapy for stroke. The novel central hypothesis to be tested is that brain infiltration of CD8+ Tregs promotes long-term neurological recovery after stroke through LIF/LIFR/ETGF-mediated neuroprotection, resolution of neuroinflammation, and neurorestorative mechanisms. Three specific aims are proposed. Aim 1. Establish post-stroke adoptive transfer of CD8+ Tregs as a clinically relevant treatment against acute ischemic brain infarct. Aim 2. Test the hypothesis that post-stroke adoptive transfer of CD8+ Tregs promotes long-term neurological recovery and neurorestoration after ischemic stroke. Aim 3. Test the hypothesis that LIF/LIFR-mediated release of ETGF is essential for CD8+ Treg-afforded neuroprotection and neurorestoration. This study will be the first to rigorously investigate the role of CD8+ Tregs in ischemic brain injury. The results will improve our understanding of stroke immunomodulation and shed light on CD8+ Treg transfer as a potential therapeutic strategy.
越来越多的证据表明炎症和免疫反应与疾病的病理生理学有关 中风。因此,免疫调节已成为一种有前景的中风治疗方法。监管 淋巴细胞,包括 CD4+CD25+ 调节性 T 细胞 (CD4+ Treg) 和 IL-10+ 调节性 B 细胞 (Breg) 在受伤的大脑中建立了免疫反应的调节剂。我们最近发现另一个 专门的 T 细胞亚群——CD8+CD122+CD49d 高调节性 T 细胞——是最先进入的细胞之一。 甚至在 CD4+ Tregs 和 Breg 浸润之前。 CD8+的主要功能 Tregs的作用是调节其他免疫细胞,特别是效应T淋巴细胞的活性,并维持 免疫稳态。我们发现循环 CD8+ Tregs 的选择性耗竭会加剧脑损伤 以及中风​​后 3 天和 7 天的功能结果,这可以通过重构 CD8+ Tregs。这些令人兴奋的结果表明 CD8+ Tregs 是对抗缺血性大脑的天然防御者 受伤。进一步的试点研究发现:1)CD8+ Treg 提供的早期保护依赖于它们的渗透 进入缺血大脑,因为缺乏“大脑靶向信号”CXCR3 的 CD8+ Tregs 不会渗透到缺血大脑中 CD8+ Treg 缺失的小鼠大脑缺血并失去减少脑梗塞的能力。 2) 的 浸润的 CD8+ Tregs 在大脑浸润和转录后经历基因组重编程 上调一组具有消炎和/或神经恢复功能的基因, 包括白血病抑制因子 (LIF) 受体和表皮生长因子样转化生长 因子(ETGF)。 3) 中风后 CD8+ Tregs 的过继转移显着减少脑梗塞,增强 白质完整性,并在 tMCAO 后 14 天内改善神经功能。 4) 过继转让 ETGF 缺陷的 CD8+ Treg 无法预防 tMCAO。目前的提案将进一步探讨其影响 CD8+ Treg 在缺血性中风中的作用,并开发 CD8+ Treg 过继转移作为免疫治疗疗法 对于中风。待测试的新中心假设是 CD8+ Tregs 的大脑浸润促进 通过 LIF/LIFR/ETGF 介导的神经保护作用实现中风后长期神经功能恢复,解决 神经炎症和神经恢复机制。提出了三个具体目标。目标 1. 建立 中风后 CD8+ Tregs 过继转移作为针对急性缺血性脑的临床相关治疗 梗塞。目标 2. 检验中风后 CD8+ Tregs 过继转移促进长期治疗的假设 缺血性中风后的神经恢复和神经恢复。目标 3. 检验假设 LIF/LIFR 介导的 ETGF 释放对于 CD8+ Treg 提供的神经保护和 神经恢复。这项研究将是第一个严格研究 CD8+ Tregs 在缺血性脑中的作用的研究 受伤。该结果将提高我们对中风免疫调节的理解,并为 CD8+ Treg 提供线索 转移作为一种潜在的治疗策略。

项目成果

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