Comprehensive analysis of periocular mesenchyme composition, specification and function during anterior segment formation

眼前节形成过程中眼周间质成分、规格和功能的综合分析

基本信息

  • 批准号:
    10090470
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.81万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-02-01 至 2023-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY:    Inherited congenital anterior segment dysgenesis (ASD) disorders are a major cause of vision  impairment and blindness. They include developmental ocular deficiencies of the iris, cornea and lens  in addition to significant predisposition, ~50%, to glaucoma. From various studies in recent years it  has become clear that many congenital disorders and predispositions arise from early developmental  defects, both major and subtle. Examining the developmental process giving rise to these essential  components of the visual system is therefore a fruitful approach to studying the disease. The anterior  segment derives largely from the early migrating neural crest cells that target specifically to the  anterior of the developing retina and are loosely classified as periocular mesenchyme (POM). POM  deficiency has been demonstrated in certain cases of ASD. I believe a major roadblock in efforts to  treat and understand ASD has been the limited examination of POM biology and function during early  ocular development. This hampers efforts to characterize the etiology of disease and screening in  ASD families, in addition to delaying attempts at iPSC-­mediated approaches for treatment of ASD. To  circumvent these problems, we aim to comprehensively characterize POM cell specification,  migration, targeting, differentiation, and ultimately contribution to anterior segment dysgenesis. This is  the next logical and necessary step in order for the field to continue the evolution of therapy and  screening for glaucoma and ASD disorders. Our immediate goal is to test the hypothesis that POM  cells delineate into various subpopulations and specify to become the anterior segment  mesenchyme (ASM). To test our hypothesis we propose to employ the highly versatile zebrafish  embryo model system and comprehensively examine POM cell development while cataloging their  contribution to the anterior segment through genetic, molecular and cutting edge in vivo imaging  approaches. Our specific aims are: Aim 1: Characterize specification and define the composition of  the ASM the using a combination of gene expression analysis paired with light-­sheet in vivo time  lapse imaging and confocal microscopy. Aim 2: Track the migratory behavior and lineage trace  distinct populations of ASM during anterior segment formation using light-­sheet in vivo time lapse  imaging and confocal microscopy paired with a novel fate mapping optogenetic tracing mechanism.  Aim 3: Generate a comprehensive ASM transcriptome for screening novel targets in ASD patient  samples using a combination of flow cytometry coupled to RNAseq and next generation exome  sequencing.
项目概要:   遗传性先天性眼前节发育不全(ASD)疾病是视力的主要原因 视力障碍和失明。它们包括虹膜、角膜和透镜的发育缺陷 除了显著的易感性,~ 50%,青光眼。从近年来的各种研究来看, 已经清楚,许多先天性疾病和易感性来自早期发育 缺陷,主要的和微妙的。审查发展过程中产生这些基本的 因此,视觉系统的组成部分是研究疾病的富有成效的方法。 段主要来源于早期迁移的神经嵴细胞,专门针对 在发育中的视网膜的前面,并且被松散地分类为眼周间充质(POM)。 在某些ASD病例中已经证明了这种缺陷。我认为, 治疗和了解ASD一直是POM生物学和功能的有限检查, 这阻碍了对疾病病因学的描述和对眼部疾病的筛查。 除了推迟iPSC-GFP介导的ASD治疗方法的尝试之外, 规避这些问题,我们的目标是全面表征POM电池规格, 迁移、靶向、分化,最终导致眼前节发育不全。 下一个合乎逻辑和必要的步骤,以使该领域继续发展的治疗, 筛查青光眼和ASD疾病。我们的直接目标是检验POM 细胞划分成不同的亚群,并指定成为眼前节 为了验证我们的假设,我们建议采用高度多才多艺的斑马鱼 胚胎模型系统,并全面检查POM细胞发育,同时对其进行分类, 通过遗传、分子和尖端体内成像对眼前节的贡献 方法。我们的具体目标是:目标1:描述规格并定义 ASM使用基因表达分析与体内时间光片配对的组合 目的2:追踪迁徙行为和谱系 使用活体时间推移的光片观察眼前节形成过程中的不同ASM群体 成像和共聚焦显微镜与新的命运映射光遗传学追踪机制配对。 目的3:构建一个完整的ASM转录组,用于筛选ASD患者的新靶点 使用与RNAseq和下一代外显子组偶联的流式细胞术的组合对样品进行分析。 测序

项目成果

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  • 资助金额:
    $ 36.81万
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    2023
  • 资助金额:
    $ 36.81万
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  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 36.81万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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