Hydrogen Sulfide in Neonatal Airway Disease

新生儿气道疾病中的硫化氢

基本信息

  • 批准号:
    10603293
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.12万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-01 至 2026-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Moderate (<60%) O2 (hyperoxia) in premature infants promotes bronchial airway hyperresponsiveness (AHR) via effects on airway smooth muscle (ASM), a cell type that also contributes to impaired bronchodilation, and remodeling (proliferation, altered extracellular matrix (ECM)). Thus understanding mechanisms by which O2 affects bronchial airways is critical for therapeutic strategies in a vulnerable population. We propose a protective role for hydrogen sulfide (H2S) in developing airways that can be leveraged in prematurity, thus providing clinical significance to our proposal. We hypothesize that the protective endogenous H2S system is detrimentally influenced by O2, but that exogenous H2S donors can be used to counteract detrimental effects of O2 on contractility and remodeling. Little is known regarding regulation of endogenous H2S in developing bronchial airways, and mechanisms by which moderate O2 reduces H2S. Conversely, the mechanisms by which H2S impacts on developing airways to alleviate O2 effects are unknown. We propose 3 Aims using human fetal lung and in vivo neonatal mouse models of O2 to explore these concepts. Aim 1: In developing human ASM, determine influence of O2 on endogenous H2S; Aim 2: In developing human ASM, determine mechanisms by which H2S alleviates O2-enhanced airway contractility and remodeling; Aim 3: In a newborn mouse model of hyperoxia, determine effects of H2S on airway contractility and remodeling. In Aim 1, we will use 18-22 wk gestation human fetal ASM (fASM) to examine mechanisms by which O2 decreases H2S, focusing on ROS, mitochondria, and alterations in the methionine-transsulfuration balance that can drive changes in the H2S synthesis enzyme CBS. Aim 2 explores downstream effects of H2S (via donors NaHS and GYY4137, and enhancement of endogenous H2S) in the context of contractility and remodeling following 40% O2. Here, the focus is on three key mechanisms: suppression of HIF1α, activation of Nrf2, and enhancement of cAMP. In Aim 3, in vitro studies are integrated using a newborn mouse model of hyperoxia where early exposure to moderate oxygen levels results in sustained AHR and remodeling. The efficacy of H2S donors in alleviating AHR and remodeling is assessed. Clinical significance lies in establishing the importance of H2S in O2 effects on developing airway towards future therapeutic targeting for neonatal asthma.
抽象的 早产婴儿中的中度(<60%)O2(高氧)促进支气管气道高反应性(AHR) 通过对气道平滑肌(ASM)的影响,这是一种细胞类型,也有助于支气管扩张炎和 重塑(增殖,改变细胞外基质(ECM))。理解O2的理解机制 影响支气管气道对于脆弱人群的治疗策略至关重要。我们提出了一个 硫化氢(H2S)的保护作用 为我们的建议提供临床意义。我们假设受保护的内源性H2S系统是 受O2的影响有害,但外源H2S供体可用于抵消 O2关于收缩和重塑。关于内源性H2S的调节,知之甚少 支气管气道和中等O2降低H2S的机制。相反,所用的机制 H2S对发展呼吸道以减轻O2效应的影响尚不清楚。我们建议使用人类胎儿的目标3 O2的肺和体内新生小鼠模型,以探索这些概念。目标1:在发展人类ASM时, 确定O2对内源H2S的影响;目标2:在开发人类ASM时,确定机制 H2S减轻了O2增强的气道收缩性和重塑;目标3:在新生老鼠模型中 高氧,确定H2S对气道收缩性和重塑的影响。在AIM 1中,我们将使用18-22周 妊娠胎儿ASM(FASM)检查O2下降H2的机制,专注于ROS, 线粒体和甲基氨基透明度平衡的改变,可以驱动H2S的变化 合成酶CBS。 AIM 2探索H2S的下游效应(通过捐赠者NAHS和GYY4137,以及 在40%O2之后的收缩力和重塑的背景下,内源性H2S的增强。在这里, 重点是三个关键机制:抑制HIF1α,NRF2的激活和CAMP的增强。目标 3,使用新生小鼠的高氧模型进行了体外研究,其中早期暴露于现代 氧气水平导致持续的AHR和重塑。 H2S捐赠者在减轻AHR和 评估重塑。临床意义在于确定H2S在O2影响中的重要性 开发针对新生儿哮喘的未来治疗靶向呼吸道。

项目成果

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