Investigating protein supersaturation as a driver of aging

研究蛋白质过饱和作为衰老的驱动因素

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Protein aggregation is a hallmark of aging and age-associated disease, however a causal relationship has not been demonstrated. Elucidating whether there is a predestined, irreversible driving force in cell aging would enable the development of novel therapies to decelerate aging. Therefore, my long-term goal is to understand this relationship at a fundamental level. My central hypothesis is that probabilistic, irreversible conformational transitions in physiologically supersaturated proteins not only initiate the process of cellular aging, but drive it!. The accumulation of amyloids following such transitions will compromise kinetic proteostasis, or kinetic barriers for supersaturated proteins to remain soluble, and this ultimately compromises thermodynamic proteostasis -- or the processes that maintain the concentrations and stabilities of soluble proteins. I will utilize the following Specific Aims and synergistic approaches, distributed amphifluoric FRET (DAmFRET), Epigenetic Clocks, and RNA-Seq, to distinguish the kinetic from thermodynamic determinants of protein solubility as a function of cell age. In Aim 1, I will compare thermodynamic and kinetic proteostasis as a function of biological age. To do so, I will first obtain primary human fibroblasts (PHFs) from differentially aged donors, and validate their epigenetic age using DNA methylation signatures (DNAm) referenced against previously developed DNAm age prediction algorithms, as well as RNA-Seq. I will then perform DAmFRET experiments in each of the PHFs using a panel of inducible constructs that reliably aggregate in a nucleation- and/or concentration-limited manner. These data will reveal the degree to which kinetic proteostasis and/or thermodynamic proteostasis are impacted by biological age. In Aim 2, I will test if conformational nuclei accelerate the aging of PHFs. I will generate generic light-activated optoSeeds from our reporter library in Aim 1 to elicit a conformational transition, or cross-seeding event, in PHFs of young age. I will then use multiple mass spectrometry approaches to evaluate whether the nucleation event precipitated endogenous proteins, and determine their identities. I will then determine if the treatment accelerates the progression of cell age via DNAmAge and RNA-Seq. In Aim 3, I will test if perturbing kinetic proteostasis in the nucleus enhances the rate of aging as compared to the cytosol. Using our optoSeeds, I will elicit a conformational transition in the nuclear and cytoplasmic compartments. I will again use DNAm age prediction and RNA-Seq to determine whether age is accelerated via conformational transitioning in the nucleus versus the cytosol. Completion of these aims will provide fundamental insights into the thermodynamic reasons for why we age. In addition, completion of the proposed studies will provide me with a strong foundation to continue my research as an independent investigator.
项目摘要 蛋白质聚集是衰老和年龄相关疾病的标志,然而, 被证明。阐明细胞衰老是否有一种注定的、不可逆转的驱动力, 使新疗法的发展能够减缓衰老。因此,我的长期目标是了解 这种关系在一个基本的水平。我的核心假设是概率性的,不可逆转的 生理上过饱和的蛋白质中的构象转变不仅启动了 细胞老化,但驱动它!.淀粉样蛋白在这种转变后的积累将损害动力学 蛋白质稳态,或动力学障碍,过饱和蛋白质保持可溶性,这最终损害 热力学蛋白质稳态-或维持可溶性蛋白质的浓度和稳定性的过程 proteins.我将利用以下具体目标和协同的方法,分布式双功能FRET (DAmFRET)、表观遗传时钟和RNA-Seq,以区分基因的动力学和热力学决定因素。 蛋白质溶解度作为细胞年龄的函数。在目标1中,我将比较热力学和动力学蛋白质稳态作为一种 生理年龄的功能。为了做到这一点,我将首先从不同年龄的人中获得原代人成纤维细胞(PHFs)。 供体,并使用DNA甲基化特征(DNAm)验证其表观遗传年龄, 先前开发的DNAm年龄预测算法,以及RNA-Seq。然后我将执行DamFRET 使用一组诱导型构建体在每个PHF中进行实验,所述诱导型构建体可靠地聚集成核- 和/或浓度限制方式。这些数据将揭示动力学蛋白质稳态和/或代谢的程度。 热力学蛋白质稳态受到生物年龄的影响。在目标2中,我将测试构象核是否 加速PHF的老化。我将从Aim的报告库中生成通用的光激活optoSeeds 1引起构象转变,或交叉播种事件,在年轻的PHF。然后我将使用多个 质谱分析方法来评价成核事件是否沉淀了内源性蛋白, 并确定他们的身份然后,我将确定治疗是否通过以下方式加速细胞年龄的进展: DNAmAge和RNA-Seq.在目标3中,我将测试是否在细胞核中扰乱动力学蛋白质稳态会提高 与胞质溶胶相比,利用我们的optoSeeds,我将在核中引发构象转变, 和细胞质区室。我将再次使用DNAm年龄预测和RNA-Seq来确定年龄是否 通过细胞核相对于胞质溶胶的构象转变而加速。实现这些目标将 为我们衰老的热力学原因提供了基本的见解。此外, 拟议的研究将为我提供一个坚实的基础,继续我的研究作为一个独立的 调查员

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Alex Von Schulze其他文献

Alex Von Schulze的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似国自然基金

靶向递送一氧化碳调控AGE-RAGE级联反应促进糖尿病创面愈合研究
  • 批准号:
    JCZRQN202500010
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
对香豆酸抑制AGE-RAGE-Ang-1通路改善海马血管生成障碍发挥抗阿尔兹海默病作用
  • 批准号:
    2025JJ70209
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
AGE-RAGE通路调控慢性胰腺炎纤维化进程的作用及分子机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
甜茶抑制AGE-RAGE通路增强突触可塑性改善小鼠抑郁样行为
  • 批准号:
    2023JJ50274
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
蒙药额尔敦-乌日勒基础方调控AGE-RAGE信号通路改善术后认知功能障碍研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    33 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
LncRNA GAS5在2型糖尿病动脉粥样硬化中对AGE-RAGE 信号通路上相关基因的调控作用及机制研究
  • 批准号:
    n/a
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
围绕GLP1-Arginine-AGE/RAGE轴构建探针组学方法探索大柴胡汤异病同治的效应机制
  • 批准号:
    81973577
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    55.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
AGE/RAGE通路microRNA编码基因多态性与2型糖尿病并发冠心病的关联研究
  • 批准号:
    81602908
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
高血糖激活滑膜AGE-RAGE-PKC轴致骨关节炎易感的机制研究
  • 批准号:
    81501928
  • 批准年份:
    2015
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Determining the mechanism of action of cis-acting modifiers on the age of onset of Huntington Disease
确定顺式作用修饰剂对亨廷顿病发病年龄的作用机制
  • 批准号:
    417256
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
    Studentship Programs
Effect of age of onset of contraception use on brain functioning.
避孕开始年龄对大脑功能的影响。
  • 批准号:
    511267-2017
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
    University Undergraduate Student Research Awards
Non-random occurrence and early age of onset of diverse lymphoid cancers in families supports the existence of genetic risk factors for multiple lymphoid cancers.
家族中多种淋巴癌的非随机发生和发病年龄较早,支持多种淋巴癌存在遗传危险因素。
  • 批准号:
    347105
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
Polish-German Child Bilingualism: The Role of Age of Onset for Long-Term Achievement
波兰-德国儿童双语:发病年龄对长期成就的作用
  • 批准号:
    277135691
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
    Research Grants
Bioinformatics strategies to relate age of onset with gene-gene interaction
将发病年龄与基因间相互作用联系起来的生物信息学策略
  • 批准号:
    9097781
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
Early Age-of-Onset AD: Clinical Heterogeneity and Network Degeneration
早期 AD 发病年龄:临床异质性和网络退化
  • 批准号:
    9212684
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
Early Age-of-Onset AD: Clinical Heterogeneity and Network Degeneration
早期 AD 发病年龄:临床异质性和网络退化
  • 批准号:
    8696557
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
Effects of delaying age of onset of binge drinking on adolescent brain development: A proposal to add neuroimaing measures to the CO-Venture Trial.
延迟酗酒的发病年龄对青少年大脑发育的影响:在 CO-Venture 试验中添加神经影像测量的建议。
  • 批准号:
    267251
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Stress Effects on Alcohol Consumption: Age of onset and genes in heavy drinkers
压力对饮酒的影响:酗酒者的发病年龄和基因
  • 批准号:
    8606722
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
Marijuana: Neurobiologic Correlates of Age of Onset
大麻:发病年龄的神经生物学相关性
  • 批准号:
    8644793
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 6.95万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了