Quantifying Redox Potentials for Artemisinin Resistant (ARTR) Malaria
量化抗青蒿素 (ARTR) 疟疾的氧化还原电位
基本信息
- 批准号:10606620
- 负责人:
- 金额:$ 19.12万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-04-08 至 2025-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AlkylationAntimalarialsArtemisininsBiochemicalCalibrationCarbonCarbon DioxideCatabolismCellsChloroquinoxaline SulfonamideCollectionCombined Modality TherapyCoumarinsDataDevelopmentDextransDrug resistanceEnvironmentExposure toFalciparum MalariaFluorescenceHemeHemoglobinMalariaMeasuresMicroscopyMolecularOrganellesOxidation-ReductionParasite resistanceParasitesParentsPeptide HydrolasesPerfusionPharmaceutical PreparationsPharmacologyPhenotypePhysiologic pulsePhysiologicalPlasmodium falciparumPublishingResistanceRespiratory BurstRestSiteSulfhydryl CompoundsTestingTherapeuticTimeVacuoleWorkadductartemetherbenflumetolcost effectivedrug-sensitiveexperimental studyfluorophorenovelpharmacologicresistant straintool
项目摘要
"Quantifying Redox Potentials for Artemisinin Resistant (ARTR) Malaria"
Capitalizing on recent characterization of coumarin - based fluorescent GSH probes we have synthesized less
expensive and more convenient probes including interesting morpholino derivatives and dextran conjugates,
have characterized their GSH - dependent and other thiol - dependent fluorescence, and in proof - of - principle
preliminary experiments have begun to quantify their localization and intensity within the live malarial parasite
DV. We are thus uniquely able to quantify DV redox potential for ARTR (artemisinin resistant) vs ARTS
(sensitive) parasites and thereby rigorously test, for the first time, the very attractive hypothesis that ferric /
ferrous heme ratios may differ for DCP/ARTR parasites. This is an essential issue that further tests the
predictions of the widely accepted concept that FPIX heme is the likely "activator" of ART - based
drugs. Furthermore, reduced Fe2+PIX / Fe3+PIX would easily explain reduced ART drug potency in ARTR
parasites. Thus, quantifying redox environment of the DV, where FPIX is released during Hb catabolism, is
essential for testing particularly attractive hypotheses for ART drug pharmacology and resistance.
“量化抗青蒿素 (ARTR) 疟疾的氧化还原电位”
利用最近基于香豆素的荧光 GSH 探针的表征,我们合成了更少的
昂贵且更方便的探针,包括有趣的吗啉代衍生物和葡聚糖缀合物,
已经表征了它们的 GSH 依赖性和其他硫醇依赖性荧光,并进行了原理验证
初步实验已开始量化它们在活疟疾寄生虫中的定位和强度
DV。因此,我们能够独特地量化 ARTR(青蒿素抗性)与 ARTS 的 DV 氧化还原电位
(敏感的)寄生虫,从而第一次严格测试了非常有吸引力的假设,即铁/
DCP/ARTR 寄生虫的亚铁血红素比率可能不同。这是一个重要的问题,需要进一步检验
FPIX 血红素可能是基于 ART 的“激活剂”这一广泛接受的概念的预测
药物。此外,Fe2+PIX / Fe3+PIX 的减少很容易解释 ARTR 中 ART 药物效力的降低
寄生虫。因此,量化 DV 的氧化还原环境(其中 FPIX 在 Hb 分解代谢期间释放)是
对于测试特别有吸引力的 ART 药物药理学和耐药性假设至关重要。
项目成果
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