Investigating the molecular and cellular mechanisms of virus-associated hepatocellular carcinoma

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT     Cancer  development  accompanies  with  the  dynamic  evolution  of  immunity,  a  well-­known  process  termed  as  immunoediting.  However,  the  underlying  mechanisms  of  the  transition  between  each  phase,  from  immune  surveillance to final escape, still remain a lot to discover. This proposal aims to study immunoediting during liver  cancer development and progression,  with  a  focus  on  senescence and  metastasis.  Senescence  is a  cell  cycle  arrest program that limits the expansion of damaged cells and can trigger anti-­tumor immunity that leads to their  elimination  in  vivo,  serving  as  a  potent  barrier  to  tumorigenesis.  However,  during  tumor  initiation,  the  effective  clearance of  senescent  cells  is  compromised,  warranting  a  deeper  mechanistic understanding  of  this  process.  My doctoral research aims to identify critical molecular and cellular players driving anti-­tumor immune responses  during  senescence  surveillance  triggered by  wildtype p53,  which  is  known to  modulates  cancer  immunity.  The  long-­term objective  of  my  thesis  project  is  to define  the  mechanisms of  how  senescent  cells  are  susceptible  to  immune  surveillance  and  how  these  mechanisms  are  evaded  or  bypassed  during  cancer  development  and  progression. As described in Specific Aims 1.1-­1.3, my thesis work has demonstrated that the p53 restoration  triggers regression of liver cancers in an immunocompetent host. Using different immunodeficient mouse strains  and pharmacological approaches perturbing specific immune compartments, our preliminary data suggests that  adaptive  immunity  plays  a  key  role  in  senescence  surveillance.  RNA-­seq  and  mass  spectrometry  were  conducted  on  both  proliferating  and  senescent  tumor  cells  and  revealed  several  senescence-­enriched  cell  surface factors related to epithelial-­immune cell interactions. In Specific Aims 1.4 and 1.5, we aim to functionally  interrogate  the  role  of  these  senescence-­induced  factors  as  novel  senescence  surveillance  effectors,  with  a  focus  on  the  regulatory  network  of  antigen presentation pathway  and,  by exploiting  multiplexed  in  vivo  genetic  screens established in the Lowe laboratory. My postdoctoral research will continue to study immunoediting with  a  slight  change of the  focus  from  the  epithelial-­tumor  angle  to  a  more  immunology-­rich perspective, applied to  the problem of metastatic immune escape. The proposal aims to investigate the molecular changes of NK cells,  shown to have control of early metastasis, after having physical interaction with metastatic cells. During different  stages  of  metastatic  colonization,  tumor-­engaging  NK  cells  are  labeled  via  “SynNotch”  technology  and  will  be  subjected to single-­cell RNA-­seq to unveil the NK cell heterogeneity (Specific Aim 2.1) and ATAC-­seq to reveal  potential  epigenetic  mechanisms  of  immune  exhaustion  with  functional  perturbation  of  the  altered  programs  employed (Specific Aim 2.2). The proposed postdoctoral research will increase our mechanistic understanding  of NK biology during the metastasis outbreak, paving new paths to harness innate immunity against cancer. In  all, these two projects will offer distinct insight into immunoediting, of which the elucidated mechanisms could be  exploited for developing novel immunotherapies, jointly with existing ones for more effective cancer control.