T-cell intrinsic mechanisms of resistance to PD-1 checkpoint blockade

T 细胞抵抗 PD-1 检查点阻断的内在机制

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Cancer immunotherapy has made great strides in recent years, yet improved approaches are required to achieve more durable responses in a greater number of patients. Blockade of the inhibitory receptor programmed-death 1 (PD-1) enables tumor-reactive T cells to effectively recognize and eliminate tumors in a subset of responsive patients, but many patients are resistant to PD-1 blockade. To improve response rates, we need to better understand the mechanisms that lead to therapeutic resistance. The overall goal of this project is to understand the role of T cell–intrinsic factors that contribute to patient response versus resistance to PD-1 blockade. We will identify signaling pathways and gene-expression patterns associated with blockade response with a particular focus on the role of T-cell receptor (TCR) affinity. We hypothesize that the make-up of TCR affinities of tumor-specific T cells affects tumor antigen recognition, activation signaling, and downstream gene expression, thus contributing to patient response to therapy. Analysis of these parameters in patient samples and mouse models of PD-1 blockade will allow us to identify T cell properties characteristic of response to therapy. In our first aim we will isolate and quantify the TCR-binding properties of melanoma antigen-specific T cells from PD-1 blockade–responsive and –resistant patients to determine how TCR affinity profiles influence PD-1 blockade responses. In our second aim we will use proteomic and genomic analysis of patient antigen-specific T cells to develop a global signature of PD-1 blockade response and resistance. In our third aim we will use a panel of melanoma patient–derived TCRs with varying affinities for the same antigen for in vitro and in vivo experiments to determine how TCR affinity influences response to PD-1 blockade. Overall, we will determine the contribution of TCR affinities of melanoma-specific T cells to blockade resistance and will provide evidence to support the targeting of specific T cells based on TCR affinity for combination therapies and the selection of patients likely to respond to PD-1 blockade therapy based on TCR affinity profiles.
项目概要 近年来,癌症免疫疗法取得了长足的进步,但仍需要改进的方法 在更多患者中获得更持久的反应。阻断抑制性受体 程序性死亡 1 (PD-1) 使肿瘤反应性 T 细胞能够有效识别并消灭肿瘤 反应性患者的子集,但许多患者对 PD-1 阻断有抵抗力。为了提高回复率,我们 需要更好地了解导致治疗耐药的机制。本项目的总体目标 的目的是了解 T 细胞内在因素的作用,这些因素有助于患者的反应与耐药性 PD-1阻断。我们将确定与封锁相关的信号通路和基因表达模式 反应特别关注 T 细胞受体 (TCR) 亲和力的作用。我们假设化妆 肿瘤特异性 T 细胞的 TCR 亲和力影响肿瘤抗原识别、激活信号传导和 下游基因表达,从而有助于患者对治疗的反应。对这些参数的分析 在患者样本和小鼠模型中,PD-1 阻断将使我们能够识别 T 细胞的特性特征 对治疗的反应。我们的第一个目标是分离并量化黑色素瘤的 TCR 结合特性 来自 PD-1 阻断反应和耐药患者的抗原特异性 T 细胞,以确定 TCR 亲和力如何 配置文件影响 PD-1 阻断反应。在我们的第二个目标中,我们将使用蛋白质组学和基因组分析 患者抗原特异性 T 细胞产生 PD-1 阻断反应和耐药性的全局特征。在我们的 第三个目标,我们将使用一组源自黑色素瘤患者的 TCR,对同一抗原具有不同的亲和力 用于体外和体内实验,以确定 TCR 亲和力如何影响对 PD-1 阻断的反应。 总的来说,我们将确定黑色素瘤特异性 T 细胞的 TCR 亲和力对阻断的贡献 耐药性,并将提供证据支持基于 TCR 亲和力的特定 T 细胞的靶向 联合疗法以及根据 TCR 选择可能对 PD-1 阻断疗法有反应的患者 亲和力概况。

项目成果

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