Roles of tGLI1 and microRNA Network in Breast Cancer Brain Metastasis

tGLI1 和 microRNA 网络在乳腺癌脑转移中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10590658
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The goal of this proposal is to determine the role of tGLI1 (truncated glioma-associated oncogene homolog 1) in breast cancer brain metastasis (BCBM). Our laboratory discovered tGLI1 as an alternatively spliced GLI1 that lacks entire exon 3 and part of exon 4, but retains the ability to undergo nuclear transport and respond to sonic hedgehog-smoothened signaling. In addition to activating known GLI1 target genes, tGLI1 gains the ability to activate genes not regulated by GLI1, leading to increased migration, invasion and angiogenesis. Whether tGLI1 plays any role in metastasis of any tumor type is unknown. Our mouse studies indicated that tGLI1 promotes breast cancer preferential metastasis to the brain and conversely, tGLI1 knockdown selectively suppressed BCBM. tGLI1 protein is overexpressed in lymph node metastases and BCBM samples. In elucidating how tGLI1 promotes BCBM, we found that exosomes secreted from tGLI1-high cancer cells strongly activated astrocytes, the most abundant brain cells known to promote tumor growth when activated, and that tGLI1-high cancer cells had an increased ability to interact with and activate astrocytes in vitro and in vivo. Since microRNAs can be loaded into exosomes and circulating tumor exosomal miRNAs can prime distant organs for organ-specific metastasis, we conducted an exosomal miRNA microarray followed by validations and found that tGLI1-high cancer cells secreted high levels of exosomal miR-1290 and miR-1246 in vitro and in vivo. Whether miR-1290 and miR-1246 play any role in brain metastasis of any cancer or astrocytes is unknown. We observed that miR-1290/1246 inhibited expression of two transcription repressors (FOXA2 and SOX9), which leads to secretion of ciliary neurotropic factor (CNTF) to activate astrocytes and stimulate cancer cells. We hypothesize that tumoral tGLI1 promotes brain metastasis by priming astrocytes in the metastatic niche, and activated astrocytes in turn facilitate BCBM through secreting CNTF. We further hypothesize that tGLI1-high breast cancer cells prime astrocytes via the novel signaling axis: tumoral tGLI1→exosomal miR-1290/1246┤astrocyte FOXA2/ SOX9┤astrocyte CNTF→astrocyte activation. In Aim 1, we will determine the extent to which tGLI1 promotes BCBM using three mouse models (cell line-derived xenograft, PDX, and transgenic mice), overexpression and knockdown approaches, two inoculation routes (intracardiac and mammary fat pad injections), and human patient samples. In Aim 2, we will examine whether and how tumoral tGLI1 upregulates exosomal miR- 1290/1246 to activate astrocytes in the metastatic niche, and clarify how miR-1290/1246 suppress FOXA2 and SOX9 expression within astrocytes, how FOXA2 and SOX9 repress CNTF expression, and the role of CNTF in astrocyte activation and BCBM progression. In Aim 3, we will examine if miR-1290 and miR-1246 play essential roles in tGLI1-mediated BCBM, identify their downstream targets, and elucidate the roles of intracellular miR- 1290/1246 in BCBM. The project could define tGLI1, miR-1290/1246, and CNTF as novel mediators of BCBM and regulators of astrocytes in the metastatic niche, thus providing novel mechanistic insights into BCBM.
这项建议的目标是确定tGLI1(截断的胶质瘤相关癌基因同源1)的作用。 在乳腺癌脑转移(BCBM)中。我们实验室发现tGLI1是一种选择性剪接的GLI1 缺乏完整的外显子3和部分外显子4,但保留了接受核运输和对Sonic做出反应的能力 刺猬平滑的信号。除了激活已知的GLI1靶基因外,tGLI1还获得了 激活不受GLI1调控的基因,导致更多的迁移、侵袭和血管生成。TGLI1是否 在任何肿瘤类型的转移中起到什么作用尚不清楚。我们的小鼠研究表明,tGLI1促进 乳腺癌优先向脑转移,反之,tGLI1基因被选择性抑制 BCBM。TGLI1蛋白在淋巴结转移灶和基底细胞瘤组织中高表达。在阐明tGLI1是如何 促进BCBM,我们发现高tGLI1癌细胞分泌的外切体强烈激活星形胶质细胞, 已知的最丰富的脑细胞在激活时会促进肿瘤生长,而tGLI1-高的癌细胞 在体外和体内与星形胶质细胞相互作用和激活的能力增强。因为microRNAs可以被 装载到外体和循环中的肿瘤外体miRNAs可以启动远处器官的器官特异性 转移,我们进行了外体miRNA微阵列的验证,发现tGLI1-High 癌细胞在体内外分泌高水平的外体miR-1290和miR-1246。MIR-1290是否 而miR-1246在任何肿瘤或星形胶质细胞的脑转移中起什么作用尚不清楚。我们观察到 MIR-1290/1246抑制两个转录抑制因子FOXA2和SOX9的表达,从而导致分泌 睫状神经营养因子(CNTF)可激活星形胶质细胞并刺激癌细胞。我们假设 肿瘤tGLI1通过激活转移灶中的星形胶质细胞促进脑转移 反过来,通过分泌CNTF来促进BCBM。我们进一步假设tGLI1高表达的乳腺癌细胞 通过新的信号轴启动星形胶质细胞:肿瘤tGLI1→外切体miR-1290/1246┤星形胶质细胞FOXA2/ SOX9┤星形胶质细胞、CNTf→星形胶质细胞激活。在目标1中,我们将确定tGLI1促进的程度 使用三种小鼠模型(细胞系来源的异种移植、PDX和转基因小鼠)的BCBM,过度表达和 击倒方法、两种接种途径(心内和乳房脂肪垫注射)和人 病人样本。在目标2中,我们将研究肿瘤tGLI1是否以及如何上调外体miR-1。 1290/1246激活转移灶中的星形胶质细胞,并阐明miR-1290/1246如何抑制FOXA2和 星形胶质细胞中SOX9的表达,FOXA2和SOX9如何抑制CNTF的表达,以及CNTF在星形胶质细胞中的作用 星形胶质细胞的激活与脑皮质的进展。在目标3中,我们将检查miR-1290和miR-1246是否起重要作用 在tGLI1介导的BCBM中的作用,确定其下游靶点,并阐明细胞内miR-1的作用 1290/1246,以BCBM表示。该项目可以将tGLI1、miR-1290/1246和CNTF定义为BCBM的新介体 以及转移壁龛中星形胶质细胞的调节,从而为大脑皮层脑膜提供了新的机制洞察力。

项目成果

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