Combinatorial targeting for the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia

治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的组合靶向

基本信息

  • 批准号:
    10973162
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

B-cell acute IympnooIast1c IeuKemIa (ALL) accounts for 75% of all ALL diagnoses. Specifically, treating the Philadelphia {Ph) chromosome subgroup (which creates a new gene called BCR-ABL) of B-cell ALL challenging and has high relapse rates and poor survival. Mounting evidence from recent findings suggest that Signal Transducer and Activator of Transcription S {STATS) signaling is a promising therapeutic targE for treating high-risk B-cell ALL. One-way STATS5 signaling can be efficiently targeted is by utilizing STAT5 siRNA, which can precisely knock down the STATS gene and inhibit the proliferation of B-cell ALL cells. C the other hand, a small molecule ligand, NL-1, which interacts with mitochondrial protein, MitoNEET he demonstrated its anti-leukemic activity in B-cell ALL. We hypothesize that a combinatorial treatment strategy that simultaneously targets STATS and MITONEET using STATS siRNA and NL-1, respective! may show enhanced anti-leukemic activity. STATS siRNA is a negatively charged hydrophilic nucleic ac with poor in vivo stability, and NL-1 is insoluble in aqueous solvents. These challenges necessitate significant need to develop a suitable delivery system that can encapsulate and deliver both of these therapeutics precisely to cells. Our preliminary data show that utilizing an ionizable lipid nanoparticle approach not only efficiently encapsulates nucleic acids and small molecules therapeutics but als intracellularly delivers them to B-cell ALL cells in vitro. Two independent aims are proposed to optimize and validate ionizable lipid nanoparticles as an intracellular delivery platform for B-cell ALL treatment. Aim 1: To develop ionizable lipid nanoparticles containing STATS siRNA and NL-1 and optimize their intracellular, release kinetics. Aim 2: Determine if STATS siRNA-NL-1 ionizable lipid nanoparticles will allow du intracellular targeting, leading to enhanced anti-leukemic activity. This application is innovative in multiple ways, including the development of translatable lipid nanoparticle platforms, the dual intracellular delive1 of nucleic acid and small molecule therapeutics, and the testing of ionizable lipid nanoparticle technology B-cell ALL models. To the best of our knowledge, this is the first strategy that utilizes ionizable lip nanoparticles to target B-cell ALL. We expect that once this application is complete, we will have identified the suitable ionizable lipid nanoparticle platform that induces the dual intracellular release of nucleic acid and small molecule therapeutics. Furthermore, we will have determined if combinatorial targeting is optimal, for reducing tumor burden in B-cell ALL.
B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)占所有ALL诊断的75%。具体而言,治疗B细胞ALL的费城(Ph)染色体亚组(其产生称为BCR-ABL的新基因)具有挑战性,并且具有高复发率和低生存率。来自最近发现的越来越多的证据表明,信号转导和转录激活因子S(STATS)信号传导是治疗高危B细胞ALL的有希望的治疗靶点。利用STAT 5 siRNA可以有效地靶向单向STATS 5信号传导,其可以精确地敲低STATS 5基因并抑制B细胞ALL细胞的增殖。另一方面,小分子配体NL-1与线粒体蛋白MitoNEET相互作用,他在B细胞ALL中证明了其抗白血病活性。我们假设,分别使用STATS siRNA和NL-1同时靶向STATS和MITONEET的组合治疗策略!可能显示出增强的抗白血病活性。STATS siRNA是一种带负电荷的亲水性核酸,体内稳定性差,NL-1不溶于水溶剂。这些挑战使得开发一种合适的递送系统成为必要,该递送系统可以将这两种治疗剂精确地包封并递送至细胞。我们的初步数据显示,利用可电离脂质纳米颗粒方法不仅有效地封装核酸和小分子治疗剂,而且还将其在体外细胞内递送至B细胞ALL细胞。提出了两个独立的目标来优化和验证可电离脂质纳米颗粒作为用于B细胞ALL治疗的细胞内递送平台。目的1:制备含STATS siRNA和NL-1的可离子化脂质纳米粒,并优化其细胞内释放动力学。目的2:确定STATS siRNA-NL-1可电离脂质纳米粒是否允许du细胞内靶向,从而增强抗白血病活性。该应用在多个方面具有创新性,包括可翻译脂质纳米颗粒平台的开发、核酸和小分子治疗剂的双重细胞内递送1以及可电离脂质纳米颗粒技术B细胞ALL模型的测试。据我们所知,这是第一个利用可电离的唇纳米颗粒靶向B细胞ALL的策略。我们预计,一旦该申请完成,我们将确定合适的可电离脂质纳米颗粒平台,其诱导核酸和小分子治疗剂的双重细胞内释放。此外,我们将确定组合靶向是否是最佳的,以减少B细胞ALL的肿瘤负荷。

项目成果

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