Determinants of resistance to engineered T-cell therapies targeting CD19 in lymphoma
淋巴瘤中针对 CD19 的工程化 T 细胞疗法耐药性的决定因素
基本信息
- 批准号:10951410
- 负责人:
- 金额:$ 17.29万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-09-01 至 2028-06-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Determinants of resistance to engineered T-cell therapies targeting CD19 in lymphoma
The outcomes for patients with large B-cell lymphoma (LBCL) that are relapsed or refractory to frontline
therapy remain quite poor. While anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR19) T-cells have emerged as a
promising treatment option for this group of patients, over half of these patients still go on to exhibit disease
progression. The mechanisms through which resistance to CAR19 T-cell therapy develops, and factors
predictive of poor outcomes, have not yet been well characterized. In this proposal we seek to elucidate these
mechanisms with the ultimate goal of informing the design of improved immunotherapies that will result in better
outcomes for patients with LBCL.
Novel methods to profile tumor-derived cell-free DNA from the blood plasma of patients, also referred to
as circulating tumor DNA (ctDNA), have unlocked significant opportunities to monitor treatment response and
study tumor biology both prior to and after therapy. We recently applied one such method called Cancer
Personalized Profiling by Deep Sequencing (CAPP-Seq), a targeted sequencing approach for ctDNA detection
and profiling, to a cohort of patients with LBCL undergoing therapy with the CAR19 platform axicabtagene
ciloleucel (axi-cel). We found that ctDNA levels prior to and following CAR19 T-cell infusion were predictive of
response, and also identified several genes involved in B-cell lineage commitment that are recurrently altered in
patients who ultimately progressed.
In this proposal we will build on this prior data by expanding our cohort and validating our findings in an
independent cohort of patients undergoing therapy with an alternate CAR19 platform (Aim 1). We will then assess
the downstream effects these alterations have on tumor phenotype and the tumor microenvironment. By
integrating gene expression data and cutting-edge immunophenotyping and computational tools we will resolve
the components of the intratumoral immune milieu to gain a better understanding of how different immune cell
populations contribute to response and resistance. (Aim 2). Finally, we will employ a novel organoid tissue culture
system to directly assess how alterations in these genes effect the interaction between CAR19 T-cells and tumor
cells in the context of an intact immune microenvironment. Ultimately we hope that these studies will have
implications not only in development of improved CAR19 platforms for lymphoma, but also in the improvement
of immunotherapies for other cancer types as well.
This proposal will be carried out at the Stanford University School of Medicine, under the mentorship of
Ash Alizadeh, MD/PhD. Through completion of this proposal, I will gain the relevant experience in bioinformatics
and tumor immunology to successfully launch a career as an independent investigator focused on developing
and translating new immunotherapies for patients with lymphoma.
淋巴瘤对靶向CD19的工程化T细胞疗法的抗性决定因素
复发性或一线治疗难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的结局
治疗仍然很差。虽然抗CD19嵌合抗原受体(CAR19)T细胞已经成为一种免疫抑制剂,
尽管这类患者的治疗选择很有希望,但这些患者中仍有一半以上继续表现出疾病,
进展对CAR19 T细胞疗法产生耐药性的机制,以及
预测不良结局,尚未得到很好的表征。在本建议中,我们试图阐明这些
机制,最终目标是为设计更好的免疫疗法提供信息,
LBCL患者的结局。
描述来自患者血浆的肿瘤来源的无细胞DNA的新方法,也称为
作为循环肿瘤DNA(ctDNA),已经开启了监测治疗反应的重要机会,
在治疗前后研究肿瘤生物学。我们最近应用了一种叫做癌症的方法
深度测序个性化分析(CAPP-Seq),ctDNA检测的靶向测序方法
对接受CAR 19平台axicabtagene治疗的LBCL患者队列进行分析
ciloleucel(axi-cel)。我们发现,CAR19 T细胞输注前后的ctDNA水平可预测
反应,并确定了几个基因参与B细胞谱系的承诺,是反复改变,
最终进展的患者。
在本提案中,我们将在此之前的数据基础上,通过扩大我们的队列并在一个
接受替代CAR19平台治疗的独立患者队列(Aim 1)。我们将评估
这些改变对肿瘤表型和肿瘤微环境的下游影响。通过
整合基因表达数据和尖端的免疫表型和计算工具,我们将解决
肿瘤内免疫环境的组成部分,以更好地了解不同的免疫细胞
人口有助于应对和抵抗。(Aim 2)的情况。最后,我们将采用一种新的类器官组织培养
直接评估这些基因的改变如何影响CAR19 T细胞与肿瘤之间的相互作用的系统
在完整的免疫微环境中的细胞。最终,我们希望这些研究能够
不仅在开发用于淋巴瘤的改进的CAR19平台方面,
免疫疗法也能治疗其他癌症。
这项建议将在斯坦福大学医学院进行,导师是
Ash Alizadeh,MD/PhD.通过完成这一计划,我将获得生物信息学的相关经验
和肿瘤免疫学,成功地启动了职业生涯,作为一个独立的研究人员,专注于发展
并为淋巴瘤患者提供新的免疫疗法。
项目成果
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