Investigating the Contribution of ALS/FTD-Associated Mutations in the NEK1 Kinase to Disease Pathophysiology
研究 NEK1 激酶中 ALS/FTD 相关突变对疾病病理生理学的贡献
基本信息
- 批准号:10753020
- 负责人:
- 金额:$ 76.6万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-07-15 至 2028-04-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:ALS patientsAmyotrophic Lateral SclerosisAntibodiesAutopsyBehaviorBrainC9ORF72CRISPR/Cas technologyCell Cycle RegulationCell LineCell modelCell physiologyCessation of lifeClinicalCytoskeletonDNA DamageDefectDiseaseDrosophila genusEngineeringExhibitsFamilyFrontotemporal DementiaFunctional disorderGenesGeneticGenetic HeterogeneityGenetic studyHomeostasisHomologous GeneHumanImpairmentIn VitroInduced pluripotent stem cell derived neuronsLanguageLeadLightLinkLongevityLoss of HeterozygosityMass Spectrum AnalysisMediatingMicrotubule ProteinsMicrotubulesModelingMotorMotor NeuronsMovementMuscleMutagenesisMutationNIMANatureNerve DegenerationNervous SystemNeurodegenerative DisordersNeuronal DysfunctionNeuronsNuclear ImportParalysedPathogenesisPathway interactionsPatientsPersonalityPhosphorylationPhosphotransferasesPhysiologicalPlayPredispositionProteinsProteomicsRNA InterferenceRNA metabolismResourcesRoleSmall Interfering RNASpinal CordSystemTemporal LobeTestingTissuesToxic effectTranslatingVariantWorkage relatedcausal variantcomorbiditydifferential expressioneffective therapyexome sequencingexperimental studyflyfrontal lobefrontotemporal lobar dementia amyotrophic lateral sclerosisgenetic variantin vivoin vivo Modelinduced pluripotent stem cellloss of functionmimeticsmotor disordermotor impairmentmotor neuron functionmutantneuropathologyneurotoxicitynovelphosphoproteomicsprotein expressionproteostasisreceptorresponsesuperoxide dismutase 1therapeutic candidatetherapeutic target
项目摘要
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease that is characterized by
a progressive inability to control muscle movement. ALS patients are often comorbid with frontotemporal
dementia (FTD), also known as ALS/FTD. The clinical manifestation of ALS is mediated by the selective
dysfunction and degeneration of upper and lower motor neurons (MNs) that connect the CNS to the musculature.
The overwhelming majority of ALS is sporadic in nature, while 10% of patients suffer from familial forms of
disease, which have enabled the identification of causative genetic variants. ALS can be caused by mutations
in genes that encode proteins involved in diverse cellular functions ranging from RNA metabolism, proteostasis
and cytoskeletal homeostasis. Recent genetic studies have highlighted NIMA-related kinase 1 (NEK1) as a major
genetic contributor to ALS. Loss-of-function genetic variants in NEK1 confer susceptibility to ALS in as many as
2% of all cases. The specific role and function of NEK1 in the CNS remains unresolved. What also remains
elusive is the cellular mechanisms that lead to mutant NEK1 ALS pathophysiology. In the present study, we will
use NEK1 cellular models, induced pluripotent stem cell (iPSC) patient-derived MNs, in vivo Drosophila models
and ALS-NEK1 postmortem patient CNS tissue to: a) determine the mechanisms by which ALS-associated
mutations impair MN function; b) characterize the physiological substrates for NEK1-dependent phosphorylation;
and, c) validate the contribution of these changes towards neuropathology in ALS. We will test the hypothesis
that NEK1 mutations cause neurotoxicity by disrupting the regulatory role of the kinase on cellular pathways that
are essential for MN function. In preliminary experiments, we found that NEK1-deficient iPSC-derived MNs
exhibit disrupted microtubule (MT) dynamics and impaired nuclear import. In Aim 1 we will determine whether
these defects are relevant in the context of an extensive set of nonsense and missense ALS-associated NEK1
variants. In preliminary experiments, we found that NEK1 interactors are enriched for function in the MT
cytoskeleton and nuclear import and that reduction of NEK1 levels results in differential expression of proteins
involved in these pathways. In Aim 2 we will determine the physiological substrates for NEK1 phosphorylation
in MNs by conducting phosphoproteomic mass spectrometry analysis and interrogating the functional effects of
differential phosphorylation. In preliminary experiments we identified Niki as the closest Drosophila homologue
of NEK1 and using RNAi lines we found that it is essential for motor function and survival. In Aim 3 we will
determine the function of NEK1 in the intact nervous system of flies and validate our findings on the effects of
the cellular models in vivo. Our studies will shed light into the cellular mechanisms that are compromised by
mutant NEK1 in neurons and will likely uncover potential therapeutic targets for a significant percentage of
ALS/FTD patients.
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种破坏性的神经退行性疾病,其特征是
逐渐无法控制肌肉运动。 ALS 患者常合并额颞叶病变
痴呆症 (FTD),也称为 ALS/FTD。 ALS 的临床表现是由选择性介导的
连接中枢神经系统和肌肉组织的上下运动神经元 (MN) 功能障碍和退化。
绝大多数 ALS 本质上是散发性的,而 10% 的患者患有家族性 ALS
疾病,这使得能够识别致病基因变异。 ALS 可能是由突变引起的
编码参与多种细胞功能(包括 RNA 代谢、蛋白质稳态)的蛋白质的基因
和细胞骨架稳态。最近的遗传学研究强调 NIMA 相关激酶 1 (NEK1) 是一个主要的
ALS 的遗传因素。 NEK1 功能丧失的遗传变异使许多人对 ALS 易感
占所有病例的 2%。 NEK1 在 CNS 中的具体作用和功能仍未解决。还剩下什么
导致 NEK1 ALS 病理生理学突变的细胞机制尚不清楚。在本研究中,我们将
使用 NEK1 细胞模型、诱导多能干细胞 (iPSC) 患者来源的 MN、体内果蝇模型
和 ALS-NEK1 死后患者中枢神经系统组织,以:a) 确定 ALS 相关的机制
突变损害 MN 功能; b) 表征 NEK1 依赖性磷酸化的生理底物;
c) 验证这些变化对 ALS 神经病理学的贡献。我们将检验假设
NEK1 突变通过破坏激酶对细胞通路的调节作用而导致神经毒性
对于 MN 功能至关重要。在初步实验中,我们发现 NEK1 缺陷的 iPSC 衍生的 MN
表现出微管 (MT) 动力学破坏和核输入受损。在目标 1 中,我们将确定是否
这些缺陷与大量与 ALS 相关的 NEK1 无义和错义相关
变种。在初步实验中,我们发现 NEK1 相互作用子在 MT 中的功能得到丰富
细胞骨架和核输入以及 NEK1 水平的降低导致蛋白质的差异表达
参与这些途径。在目标 2 中,我们将确定 NEK1 磷酸化的生理底物
通过进行磷酸化蛋白质组质谱分析并探究 MN 的功能效应
差异磷酸化。在初步实验中,我们确定 Niki 是最接近的果蝇同源物
NEK1 并使用 RNAi 系,我们发现它对于运动功能和生存至关重要。在目标 3 中,我们将
确定 NEK1 在果蝇完整神经系统中的功能,并验证我们的研究结果
体内细胞模型。我们的研究将揭示受到以下因素损害的细胞机制
神经元中的突变 NEK1 可能会发现很大一部分神经元的潜在治疗靶点
ALS/FTD 患者。
项目成果
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