Discovery of metabolic pathways using phenotypic screening and chemical proteomics

使用表型筛选和化学蛋白质组学发现代谢途径

基本信息

  • 批准号:
    10752133
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-01 至 2026-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Obesity is a major public health problem that is characterized by a vast expansion of adipose tissue. Under conditions of chronic excess energy intake, adipocytes expand to store surplus nutrients. In obesity, chronically enlarged adipocytes can no longer respond to insulin, properly secrete insulin-sensitizing hormones, or retain excess lipids, which then deposit in tissues such as liver and muscle where they hinder insulin action. Obesity- linked adipocyte dysfunction drives the pathogenesis of metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) and nonalcoholic fatty liver disease (NALFD). Agents that can revert obesity-driven adipocyte defects and restore normal lipid partitioning amongst tissues are useful insulin sensitizers in humans. The Saez and Cravatt labs previously developed an innovative strategy that integrates phenotypic screening with chemical proteomics to streamline the identification of protein targets of bioactive small molecules and rapidly uncover new metabolic targets on a proteome-wide scale. By screening unique libraries of small molecules for desirable phenotypes in adipocytes (e.g., increased lipid retention), they identified in tandem physiologically relevant proteins and chemical tools to perturb the function of these proteins to expedite their functional characterization and therapeutic validation in T2D. In past work, they applied this strategy to study adipocyte physiology, and identified and therapeutically validated new targets for T2D (e.g., Ces3, PGRMC2). In this project, I will advance this ligand-protein target discovery strategy by screening for desirable effects in adipocytes (e.g., increased lipid retention) a library of chemical probes that are stereochemically defined. The introduction of stereochemistry allows for a set of chemical probes to have similar physiochemical properties, yet differ in the ability to engage proteins, thus facilitating the identification of the relevant protein targets of bioactive probes. My goal is to apply this integrated phenotypic screening and chemical proteomics strategy using this new library of stereoselective probes to discover metabolic pathways that can be pharmacologically modulated to revert obesity-induced adipocyte defects. It is my expectation that some of the novel pathways I discover may provide the basis for the development of new therapeutic strategies for obesity-linked conditions. Extensive preliminary data included in the proposal establishes the feasibility of this approach. I have already identified several probes that stereoselectively promote adipocyte differentiation and lipid storage. In one instance, I have also identified the proteins that interact with the proadipogenic compound. Thus, I am poised to identify novel metabolic pathways that can be targeted to treat obesity-driven maladies.
项目总结 肥胖是一个主要的公共健康问题,其特征是脂肪组织的大量膨胀。在……下面 长期过量摄取能量的情况下,脂肪细胞会膨胀以储存多余的营养。在肥胖症方面,长期 肥大的脂肪细胞不再对胰岛素有反应,不能正常分泌胰岛素增敏激素,也不能保留 过多的脂肪,然后沉积在肝脏和肌肉等组织中,阻碍胰岛素的作用。肥胖- 相关脂肪细胞功能障碍导致代谢紊乱,如2型糖尿病(T2D)和 非酒精性脂肪肝(NALFD)。可以修复肥胖导致的脂肪细胞缺陷并修复的药物 正常的脂肪在组织间的分配是人类有用的胰岛素增敏剂。 赛斯和克拉瓦特实验室此前开发了一种创新策略,将表型筛选 利用化学蛋白质组学简化生物活性小分子和蛋白质靶标的鉴定 在蛋白质组范围内快速发现新的代谢靶点。通过筛选小分子的独特文库 脂肪细胞中理想表型的分子(例如,增加脂肪滞留),他们同时确定 生理上相关的蛋白质和化学工具来扰乱这些蛋白质的功能,以加快其 T2D的功能特征和治疗验证。在过去的工作中,他们将这一策略应用于研究 脂肪细胞生理学,并确定和治疗验证的新靶点T2D(例如,Ces3,PGRMC2)。 在这个项目中,我将通过筛选期望的效果来推进这个配体-蛋白质靶标发现策略。 脂肪细胞(例如,增加脂肪滞留)是一种立体化学定义的化学探针库。这个 立体化学的引入允许一组化学探针具有相似的物理化学性质, 但与蛋白质结合的能力不同,从而有助于识别相关的蛋白质靶标 生物活性探针。我的目标是应用这种综合的表型筛选和化学蛋白质组学策略 使用这一新的立体选择性探针库来发现可以在药理学上 调节以修复肥胖引起的脂肪细胞缺陷。我的期望是,一些新的路径我 发现可能会为开发新的肥胖相关疾病的治疗策略提供基础。 提案中包含的大量初步数据证实了这一方法的可行性。我已经去过了 确定了几种立体选择性地促进脂肪细胞分化和脂肪储存的探针。合而为一 例如,我还鉴定了与促脂肪化合物相互作用的蛋白质。因此,我做好了准备 找出新的代谢途径,可以作为治疗肥胖引起的疾病的靶点。

项目成果

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