Comparing Novel Strategies for Reducing Drug Abuse in Male and Female Rhesus Monkeys

在美国，每年有超过150万人习惯性地使用可卡因（SAMHSA 2013），导致许多人死亡

Over 1.5 million people in the US habitually use cocaine each year (SAMHSA 2013), resulting in many  premature deaths, with no treatments available. The goal of this proposal is to compare males and females and  menstrual cycle phase as well as with challenging impulsive and compulsive drug taking schedules using 3  novel treatments:  1) a nondrug reward, a saccharin-­sweetened liquid (SACC).  Healthier nondrug rewards,  such as physical exercise, have been used to reduce drug seeking in rats (see Carroll & Lynch 2015) and  humans (Rawson et al. 2015), but due to logistics and safety issues, this is difficult to administer in existing  monkey labs.  However, SACC and exercise produce similar reductions in drug-seeking behavior in rats, and  SACC reduces drug-seeking to a similar extent in rats and monkeys.  2) Progesterone (PRO), a hormone  involved in the menstrual cycle and pregnancy, reduced subjective effects of drugs in humans (e.g., Saladin et  al. 2015) and drug-seeking in rats and monkeys (see review by Carroll & Smethells 2015).  3) Cocaine- hydrolase – CocH is a genetically-engineered enzyme delivered by a viral vector that stimulates CocH  production in the liver, metabolizing cocaine before it reaches the brain.  In rats and monkeys our preliminary  data show that CocH reduces or stops cocaine seeking, and its effects for months to years (Anker et al. 2012;  Geng et al. 2013; Zlebnik et al. 2013).  Similar methods may be available for other drugs of abuse.      The overall strategy used in this proposal is to examine the 3 treatments individually and in  combinations of 2 or 3 in male and female monkeys and in the follicular and luteal phase of the menstrual cycle.   Cocaine self-administration will be compared to alcohol on behavioral measures of impulsive drug choice by a  delay-­discounting schedule that offers a small amount of drug immediately or a larger amount after a delay and  compulsive drug-­seeking that occurs during daily extended access and is detected by elevated break-points on  a progressive-­ratio schedule.  These behavioral tasks will be assessed with cocaine and alcohol, and treatments  will be administered under each condition .  Dose response functions have been previously studied, and an  optimal concentrations will be chosen.  First, drug intake will be reduced by the nondrug reward, SACC.  The  second treatment will be PRO, followed by a SACC + PRO combination, and the third treatment will be CocH  alone, then combined with SACC and PRO;  SACC + PRO + CocH.  Each treatment and combination will be  followed by a no-treatment washout period.  It is hypothesized that additive treatments will be more effective  than single treatments.  Since the CocH treatment is dependent on the amount of cocaine in the blood, it is  hypothesized that CocH treatment will be more effective when cocaine levels are lowest, and once drug-seeking behavior is suppressed by SACC and PRO, it will remain low when these treatments are removed.  It is  also hypothesized that females will be more responsive to treatment than males under the SACC, PRO and  combination conditions, but sex differences have not been found for the CocH condition.