Comparing Novel Strategies for Reducing Drug Abuse in Male and Female Rhesus Monkeys

比较减少雄性和雌性恒河猴药物滥用的新策略

• 批准号: 9310564
• 负责人: Marilyn E. Carroll
• 金额: $ 30万
• 依托单位: UNIVERSITY OF MINNESOTA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-08-10 至 2017-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9310564
• 关键词: Abstinence; Accounting; Address; Affect; Alcohol consumption; Alcohols; Animal Experimentation; Animals; Anti-Anxiety Agents; Behavior; Behavioral; Blood; Brain; Butyrylcholinesterase; Cessation of life; Cocaine; Cocaine Dependence; Control Groups; Data; Dose; Drug Addiction; Drug abuse; Enzymes; Estrogens; Exercise; Female; Genetic Engineering; Goals; Grant; Hormonal; Hormones; Human; Hydrolase; Injection of therapeutic agent; Intake; Laboratories; Left; Liquid substance; Liver; Logistics; Luteal Phase; Macaca mulatta; Menstrual cycle; Methods; Modeling; Monkeys; Mus; Mutate; Oral; Oral Contraceptives; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Physical Exercise; Plasma; Pregnancy; Production; Progesterone; Rattus; Recording of previous events; Relapse; Research; Resources; Rewards; Saccharin; Safety; Saline; Schedule; Self Administration; Sex Characteristics; Societies; Specific qualifier value; Specificity; Testing; Time; Toxic effect; United States Substance Abuse and Mental Health Services Administration; Viral Vector; Work; addiction; alcohol abuse therapy; base; behavior measurement; cocaine use; craving; design; discounting; drug of abuse; drug seeking behavior; economic cost; effective therapy; innovation; male; methamphetamine use; non-drug; novel; novel strategies; overexpression; premature; proliferative phase Menstrual cycle; response; treatment group; vector

Over 1.5 million people in the US habitually use cocaine each year (SAMHSA 2013), resulting in many  premature deaths, with no treatments available. The goal of this proposal is to compare males and females and  menstrual cycle phase as well as with challenging impulsive and compulsive drug taking schedules using 3  novel treatments:  1) a nondrug reward, a saccharin-­sweetened liquid (SACC).  Healthier nondrug rewards,  such as physical exercise, have been used to reduce drug seeking in rats (see Carroll & Lynch 2015) and  humans (Rawson et al. 2015), but due to logistics and safety issues, this is difficult to administer in existing  monkey labs.  However, SACC and exercise produce similar reductions in drug-seeking behavior in rats, and  SACC reduces drug-seeking to a similar extent in rats and monkeys.  2) Progesterone (PRO), a hormone  involved in the menstrual cycle and pregnancy, reduced subjective effects of drugs in humans (e.g., Saladin et  al. 2015) and drug-seeking in rats and monkeys (see review by Carroll & Smethells 2015).  3) Cocaine- hydrolase – CocH is a genetically-engineered enzyme delivered by a viral vector that stimulates CocH  production in the liver, metabolizing cocaine before it reaches the brain.  In rats and monkeys our preliminary  data show that CocH reduces or stops cocaine seeking, and its effects for months to years (Anker et al. 2012;  Geng et al. 2013; Zlebnik et al. 2013).  Similar methods may be available for other drugs of abuse.      The overall strategy used in this proposal is to examine the 3 treatments individually and in  combinations of 2 or 3 in male and female monkeys and in the follicular and luteal phase of the menstrual cycle.   Cocaine self-administration will be compared to alcohol on behavioral measures of impulsive drug choice by a  delay-­discounting schedule that offers a small amount of drug immediately or a larger amount after a delay and  compulsive drug-­seeking that occurs during daily extended access and is detected by elevated break-points on  a progressive-­ratio schedule.  These behavioral tasks will be assessed with cocaine and alcohol, and treatments  will be administered under each condition .  Dose response functions have been previously studied, and an  optimal concentrations will be chosen.  First, drug intake will be reduced by the nondrug reward, SACC.  The  second treatment will be PRO, followed by a SACC + PRO combination, and the third treatment will be CocH  alone, then combined with SACC and PRO;  SACC + PRO + CocH.  Each treatment and combination will be  followed by a no-treatment washout period.  It is hypothesized that additive treatments will be more effective  than single treatments.  Since the CocH treatment is dependent on the amount of cocaine in the blood, it is  hypothesized that CocH treatment will be more effective when cocaine levels are lowest, and once drug-seeking behavior is suppressed by SACC and PRO, it will remain low when these treatments are removed.  It is  also hypothesized that females will be more responsive to treatment than males under the SACC, PRO and  combination conditions, but sex differences have not been found for the CocH condition.

在美国，每年有超过150万人习惯性地使用可卡因(SAMHSA，2013)，导致许多人死亡。 儿童过早死亡，而且没有新的治疗方法。这项新提案的主要目标是更好地比较男女性别和性别。 月经周期阶段也是如此，具有挑战性的冲动型药物和强迫症药物正在服用更多的时间表，而使用3。 新颖的治疗方法：1)提供非药物奖励，包括糖精甜化的液体饮料(SACC)。提供更健康的非药物奖励。 例如，体育锻炼一直被用来减少在大鼠身上寻求营养的药物(见Carroll标准和技术林奇公司(Carroll标准&Johnson Lynch，2015))和。 人类(Rawson等人，2015年)，但由于物流问题和安全问题，这一问题在现有的环境中很难管理。 猴子的实验室。然而，SACC的锻炼和锻炼可以在小鼠、小鼠和小鼠的寻药行为中产生类似的减少。 SACC减少了对药物的依赖，在大鼠和猴子身上也是如此。2)孕酮(Pro)，一种激素。 参与改善月经周期和怀孕，减少了药物对人类的主观副作用(例如，沙拉丁等)。 (2015年)动物和猴子对毒品的依赖(见Carroll公司和斯梅斯勒律师事务所于2015年发表的评论)。 水解酶基因可口可乐公司是一种基因工程的可口可乐公司，它是通过携带一种能够刺激可口可乐公司的病毒载体来运送的。 可卡因在到达大脑之前，在肝脏中产生代谢。在老鼠和猴子中的代谢是我们的初步研究。 数据显示，可口可乐公司减少或停止吸食可卡因的行为持续数月至数年(Anker等人，2012年；)。 耿爽等人(2013年；Zlebnik等人(2013年))。类似的治疗方法可能也适用于其他滥用药物的人。 在本提案中使用的这一总体战略，是为了更好地审查这3种治疗方法，包括单独治疗和治疗。 雄性猕猴和雌性猕猴在月经周期的第一个卵泡发育阶段和第二个黄体周期的第二个卵泡期和第三个黄体期的组合。 可卡因的自我给药将不会比酒精导致的冲动的药物选择的行为控制措施更重要。 延迟折扣计划是指，在推迟一段时间后，立即提供少量的药品，或提供更大的金额。 强迫性吸毒者在日常工作中经常发生的吸毒行为是在延长访问时间期间发生的，并且可以通过在网上提高断点来检测到。 这是一个循序渐进的时间表。在这些行为测试任务中，我们将使用少量可卡因和少量酒精、药物和药物治疗进行评估。 将在每一种情况下继续给药。以前从未研究过的剂量和反应功能。 我们还将选择最优的药物浓度。首先，将通过取消最新的非药物药物奖励来减少药物的摄入量。 第二种疗法将是专业的，紧随其后的是SACC+Pro组合，第三种疗法将是Coch。 单独，然后与SACC和Pro合并；SACC+PRO+Coch。将不再提供每个治疗方案和组合方案。 紧随其后的是一段时间的无治疗和淘汰期。据推测，添加的治疗方法将不会更有效。 而不是单一的可卡因治疗。自从世界可可公司的治疗方案以来，它不再依赖于血液中可卡因的总量，当然也是如此。 假设当可卡因水平最低时，可口可乐的治疗方案将更加有效，而且一旦毒品寻觅行为受到国家药品监督管理委员会和美国药品监督管理局的压制，当这些药物治疗方案被取消时，可口可乐公司可能不会保持在低水平。但事实并非如此。 此外，他们还假设，根据新的SACC，女性对药物治疗的反应将比男性更敏感。 各种情况相结合，但性别和差异可能还没有被发现与可口可乐公司的情况有关。