Comparing Novel Strategies for Reducing Drug Abuse in Male and Female Rhesus Monkeys

美国每年有超过150万人习惯性使用可卡因（SAMHSA 2013），导致许多人 过早死亡，没有治疗方法。这项提案的目的是比较男性和女性， 月经周期阶段以及具有挑战性的冲动和强迫性药物服用时间表，使用3 新的治疗方法：1）一种非药物的奖励，一种糖精加糖的液体（SACC）。 更健康的非药物奖励， 如体育锻炼，已被用于减少大鼠的药物寻求（见卡罗尔和林奇2015）， 人类（罗森等人，2015），但由于物流和安全问题，这在现有的药物中难以施用。 猴子实验室 然而，SACC和运动在大鼠的药物寻求行为中产生类似的减少， SACC在大鼠和猴子中减少药物寻求的程度相似。 2)孕酮（PRO），一种激素 参与月经周期和妊娠，减少药物对人体的主观影响（例如，萨拉丁和 al. 2015）和大鼠和猴子中的药物寻求（参见卡罗尔和Smethells的综述，2015）。 3)钴- 水解酶- CocH是一种基因工程酶，由病毒载体递送，刺激CocH 可卡因在到达大脑之前就被代谢掉了 在大鼠和猴子中， 数据显示，CocH减少或停止可卡因寻求，其影响持续数月至数年（Anker等人，2012; Geng等人，2013; Zlebnik等人，2013）。 类似的方法也可用于其他滥用药物。 本提案中使用的总体策略是单独检查3种治疗方法， 在雄性和雌性猴中以及在月经周期的卵泡期和黄体期， 将通过一项研究，在冲动性药物选择的行为测量方面，将可卡因自我给药与酒精进行比较。 延迟-立即提供少量药物或延迟后提供大量药物的折扣计划， 强迫性药物寻求，发生在日常扩展访问期间，并通过 一个渐进式的比例表。 这些行为任务将通过可卡因和酒精以及治疗进行评估 将在每种情况下进行管理。 剂量反应函数以前已经研究过， 将选择最佳浓度。 首先，非药物奖励SACC会减少药物摄入。 的 第二次治疗将是PRO，随后是SACC + PRO组合，第三次治疗将是CocH 单用SACC + PRO + CocH。 每种治疗和组合将 随后是无治疗洗脱期。 据推测，添加剂处理将更有效 而不是单一治疗。 由于CocH治疗依赖于血液中可卡因的量，因此它是 假设当可卡因水平最低时，CocH治疗将更有效，并且一旦SACC和PRO抑制了药物寻求行为，当这些治疗被去除时，它将保持较低水平。 是 还假设在SACC、PRO和 组合条件下，但尚未发现CocH条件下的性别差异。

Over 1.5 million people in the US habitually use cocaine each year (SAMHSA 2013), resulting in many  premature deaths, with no treatments available. The goal of this proposal is to compare males and females and  menstrual cycle phase as well as with challenging impulsive and compulsive drug taking schedules using 3  novel treatments:  1) a nondrug reward, a saccharin-­sweetened liquid (SACC).  Healthier nondrug rewards,  such as physical exercise, have been used to reduce drug seeking in rats (see Carroll & Lynch 2015) and  humans (Rawson et al. 2015), but due to logistics and safety issues, this is difficult to administer in existing  monkey labs.  However, SACC and exercise produce similar reductions in drug-seeking behavior in rats, and  SACC reduces drug-seeking to a similar extent in rats and monkeys.  2) Progesterone (PRO), a hormone  involved in the menstrual cycle and pregnancy, reduced subjective effects of drugs in humans (e.g., Saladin et  al. 2015) and drug-seeking in rats and monkeys (see review by Carroll & Smethells 2015).  3) Cocaine- hydrolase – CocH is a genetically-engineered enzyme delivered by a viral vector that stimulates CocH  production in the liver, metabolizing cocaine before it reaches the brain.  In rats and monkeys our preliminary  data show that CocH reduces or stops cocaine seeking, and its effects for months to years (Anker et al. 2012;  Geng et al. 2013; Zlebnik et al. 2013).  Similar methods may be available for other drugs of abuse.      The overall strategy used in this proposal is to examine the 3 treatments individually and in  combinations of 2 or 3 in male and female monkeys and in the follicular and luteal phase of the menstrual cycle.   Cocaine self-administration will be compared to alcohol on behavioral measures of impulsive drug choice by a  delay-­discounting schedule that offers a small amount of drug immediately or a larger amount after a delay and  compulsive drug-­seeking that occurs during daily extended access and is detected by elevated break-points on  a progressive-­ratio schedule.  These behavioral tasks will be assessed with cocaine and alcohol, and treatments  will be administered under each condition .  Dose response functions have been previously studied, and an  optimal concentrations will be chosen.  First, drug intake will be reduced by the nondrug reward, SACC.  The  second treatment will be PRO, followed by a SACC + PRO combination, and the third treatment will be CocH  alone, then combined with SACC and PRO;  SACC + PRO + CocH.  Each treatment and combination will be  followed by a no-treatment washout period.  It is hypothesized that additive treatments will be more effective  than single treatments.  Since the CocH treatment is dependent on the amount of cocaine in the blood, it is  hypothesized that CocH treatment will be more effective when cocaine levels are lowest, and once drug-seeking behavior is suppressed by SACC and PRO, it will remain low when these treatments are removed.  It is  also hypothesized that females will be more responsive to treatment than males under the SACC, PRO and  combination conditions, but sex differences have not been found for the CocH condition.