Role of the mitochondrial peptide humanin in regulating aging and stress resistance

线粒体肽Humanin在衰老和抗应激中的作用 衰老和长寿受多种途径调节，但衰老的两个最有效的调节因子 在这一过程中，饮食和GH/IGF轴是相互关联的。 在上一个融资周期， 研究了饮食干预和GH/IGF-β轴调节对长寿和衰老疾病的影响， 我们也发现了这些干预和小说之间的显著关系 人素是一种线粒体肽衍生肽，由线粒体内的一个小的开放阅读框（sORF）编码。 线粒体基因组（16 SrRNA基因）。 饮食限制（DR）、GH/IGF减少和H2S导致 增加人胰岛素水平，而人胰岛素抑制IGF-BMP 1并显著提高IGFBP-BMP 1水平。 Humanin水平随着年龄的增长而下降，并且Humanin过表达或对各种生物体的施用导致 健康和寿命延长。 类似于DR，humanin保护免受各种侮辱，其 给药可预防衰老疾病的发展。 这些研究表明， humanin。 在这个项目中，我们将考虑的中心假设是：（1）humanin是一种DR模拟物， 表达受衰老调节干预，如饮食控制、H2S和IGF-1的调节。 减少，和（2）人胰岛素给药可以类似于DR和定期禁食或蛋白质限制 循环（PFC，PRC），H2S和GH/IGF-β阻断，以促进长寿和健康。 我们将研究饮食、IGF和H2S调节humanin表达的机制; 人源蛋白ORF的转录和转录后调控。我们将建议使用 几种小鼠模型和体外系统表明，humanin治疗或过度表达延缓衰老， 衰老相关的疾病作为一种生理性的DR模拟物（而humanin敲低具有相反的作用）， 作用）并阐明相关机制，包括肝细胞中的IGF-1抑制。所有这些 拟议中的研究将证明Humanin的饮食限制作用， 了解其调节饮食和生长激素及其作用机制。如果成功的话，我们的工作将为 老年疾病新诊断和治疗干预的临床进展阶段。

Role of the Mitochondrial Peptide Humanin in Regulating Aging and Stress Resistance    Aging  and  longevity  are  regulated  by  multiple  pathways,  but  two  of  the  most  potent  regulators  of  the  aging  process  are  diet  and  the  GH/IGF  axis,  which  are  themselves  inter-­related.  Over  the  last  funding  period  we  studied  the  effects  of  dietary  interventions  and  GH/IGF-­axis  modulation  on  longevity  and  diseases  of  aging,  and  we  have  also  identified  a  remarkable  relationship  between  these  interventions  and  the  novel  mitochondrial-­derived peptide, humanin, which is encoded from a small open reading frame (sORF) within the  mitochondrial  genome  (16S  rRNA  gene).  Dietary  restriction  (DR),  GH/IGF  reduction,  and  H2S  lead  to  increases  in  humanin  levels,  while  humanin  suppresses  IGF-­I  and  dramatically  raises  the  levels  of  IGFBP-­1.  Humanin  levels  fall  with  age  and  humanin  overexpression  or  administration  to  various  organisms  leads  to  healthspan  and  lifespan  extension.  Similarly  to  DR,  humanin  protects  from  a  variety  of  insults,  and  its  administration  prevents  the  development  of  diseases  of  aging.  These  studies  suggest  a  DR-­mimetic  role  for  humanin.  In  this  project  we  will  consider  the  central  hypotheses  that  (1)  humanin  is  a  DR-­mimetic  whose  expression  is  regulated  by  aging-­modulating  interventions  such  as  dietary  manipulations,  H2S,  and  IGF-­ reduction,  and  (2)  humanin  administration  can  act  similarly  to  DR  and  periodic  fasting  or  protein  restriction  cycles (PFC, PRC), H2S, and GH/IGF-­blockade, to promote longevity and healthspan.   We  will  study  the  mechanisms  by  which  diet,  IGF,  and  H2S  regulate  humanin  expression;;  and  study  the  transcriptional and post-­transcriptional regulation of the humanin-­sORF. We will propose to demonstrate using  several  mouse  models  and  in  vitro  systems  that  humanin  treatment  or  over-­expression  delays  aging  and  aging-­related  diseases  acting  as  a  physiological  DR-­mimetic  (and  that  humanin  knock-­down  has  opposite  effects) and elucidate the mechanisms involved, including IGF-­1 suppression in hepatocytes. Together, these  proposed  studies  will  demonstrate  the  dietary-­restriction-­like  effects  of  humanin  and  will  advance  our  understanding of its regulation by diet and GH and its mechanisms of action. If successful, our work will set the  stage for clinical advancement of new diagnostic and therapeutic interventions for diseases of aging.