Identification and Function of nuDMP1 in Odontoblast Differentiation

nuDMP1在成牙本质细胞分化中的鉴定及其功能

基本信息

  • 批准号:
    9038177
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-04-01 至 2019-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The loss of dentin matrix protein 1 (DMP1) function in humans and mice results in autosomal recessive hypophosphatemic rickets (ARHR), characterized by hypomineralization in dentin and bone, hypophosphatemia and the elevation of circulating fibroblast growth factor 23 (FGF23) levels. The dental and skeletal defects of Dmp1-deficient subjects have been attributed to the combined effects of the intrinsic differentiation defects of Dmp1-null odontoblasts and osteoblasts/osteocytes (local effect) and hypophosphatemia (systemic effect). However, the way in which the loss of DMP1 function causes the differentiation defects of odontoblasts and osteoblasts/osteocytes remains largely unknown. The goal of this application is to identify a nuclear isoform(s) of DMP1 (referred to as "nuDMP1") and to study its function in odontoblast differentiation. We hypothesize that nuDMP1 is translated from alternative downstream in-frame AUG start codon(s) and controls odontoblast differentiation by regulating Dspp expression. This hypothesis is based on our recent in vitro and in vivo findings, which include: 1) nuclear DMP1 is observed in cells transfected with a construct expressing full-length DMP1 with the endoplasmic reticulum (ER)-entry signal peptide sequence; 2) a construct expressing full-length DMP1 without the ER-entry signal peptide sequence produces two proteins, a full-length DMP1 and a putative nuDMP1; 3) a construct producing the putative nuDMP1 is more potent at stimulating Dspp promoter activity than those producing full-length DMP1 with or without the ER-entry signal peptide; and 4) the transgenic overexpression of DSPP driven by a 3.6 kb Col1a1 promoter rescues the dental defects but not the other manifestations of Dmp1-null mice. To test our central hypothesis, three specific aims are proposed. Aim 1 will determine the mechanisms by which the nuDMP1 is generated and subsequently translocated into the nuclei. Aim 2 will investigate the function of the nuDMP1 in odontoblast differentiation in vivo by generating and characterizing the 3.6 kb Col1a1-nuDMP1 transgenic mice. Aim 3 will determine how Dspp expression is activated through nuDMP1 and if the failure of this process is solely responsible for the tooth phenotype in Dmp1-null mice. Successful completion of this novel proposal will provide unique insights into how DMP1 regulates cell differentiation via the nuDMP1, which is independent of its function in regulating matrix mineralization. The identification of this novel nuDMP1 and its function will not only help elucidate the molecular mechanisms through which DMP1 controls the formation of tooth and bone but will also provide a scientific basis for developing therapies for treatment of hypophosphatemic rickets.
描述(由申请人提供):牙本质基质蛋白1(DMP1)在人类和小鼠中功能丧失导致常染色体隐性遗传性低磷血症性软骨病(ARHR),其特征是牙本质和骨骼中矿化减少,低磷血症和循环中成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高。Dmp1缺陷者的牙齿和骨骼缺陷是由于Dmp1缺失的成牙本质细胞和成骨细胞/骨细胞的内在分化缺陷(局部效应)和低磷血症(全身效应)共同作用的结果。然而,DMP1功能缺失导致成牙本质细胞和成骨细胞/骨细胞分化缺陷的机制尚不清楚。本研究的目的是鉴定DMP1的核异构体(S),并研究其在成牙本质细胞分化中的作用。我们推测nuDMP1是从AUG起始密码子(S)下游的替代密码子翻译而来,通过调节Dspp的表达来调控成牙本质细胞的分化。这一假说是基于我们最近在体外和体内的研究结果,其中包括:1)在含有内质网进入信号肽序列的全长DMP1表达的细胞中观察到核DMP1;2)表达全长DMP1的构建体没有内质网进入信号肽序列产生两种蛋白质,全长DMP1和可能的nuDMP1;3)产生假定的nuDMP1的构建体比产生全长DMP1的构建体更有效地刺激Dspp启动子的活性;4)3.6kb的Col1a1启动子驱动的DSPP转基因过表达挽救了Dmp1基因缺失小鼠的牙齿缺陷,但不能挽救DMP1缺失小鼠的其他表现。为了验证我们的中心假设,我们提出了三个具体目标。目标1将确定nuDMP1产生并随后移位到核中的机制。目的建立并鉴定3.6kb的Col1a1-nuDMP1转基因小鼠,探讨nuDMP1在成牙本质细胞分化中的作用。目的3将确定Dspp表达是如何通过nuDMP1激活的,以及这一过程的失败是否是Dmp1基因缺失小鼠牙齿表型的唯一原因。这一新提议的成功完成将为DMP1如何通过nuDMP1调节细胞分化提供独特的见解,nuDMP1独立于其调节基质矿化的功能。这种新的nuDMP1及其功能的鉴定不仅有助于阐明DMP1调控牙齿和骨骼形成的分子机制,而且将为开发治疗低磷性软骨病的药物提供科学依据。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Yongbo Lu其他文献

Yongbo Lu的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Yongbo Lu', 18)}}的其他基金

Functions of Family with Sequence Similarity 20 - Member C (FAM20C) and Member A (FAM20A) in Amelogenesis and Dentinogenesis
序列相似性家族 20 - 成员 C (FAM20C) 和成员 A (FAM20A) 在釉质形成和牙本质形成中的功能
  • 批准号:
    10094771
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Functions of Family with Sequence Similarity 20 - Member C (FAM20C) andMember A (FAM20A) in Amelogenesis and Dentinogenesis
序列相似性家族20-成员C (FAM20C)和成员A (FAM20A)在釉质发生和牙本质发生中的功能
  • 批准号:
    10685371
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Functions of Family with Sequence Similarity 20 - Member C (FAM20C) andMember A (FAM20A) in Amelogenesis and Dentinogenesis
序列相似性家族20-成员C (FAM20C)和成员A (FAM20A)在釉质发生和牙本质发生中的功能
  • 批准号:
    10467039
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Functions of Family with Sequence Similarity 20 - Member C (FAM20C) andMember A (FAM20A) in Amelogenesis and Dentinogenesis
序列相似性家族20-成员C (FAM20C)和成员A (FAM20A)在釉质发生和牙本质发生中的功能
  • 批准号:
    10263267
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) and Unfolded Protein Response (UPR) in Dentinogenesis Imperfecta (DGI) and Odontoblast Function
牙本质唾液酸磷蛋白 (DSPP) 和未折叠蛋白反应 (UPR) 在牙本质发育不全 (DGI) 和成牙本质细胞功能中的作用
  • 批准号:
    9752510
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) and Unfolded Protein Response (UPR) in Dentinogenesis Imperfecta (DGI) and Odontoblast Function
牙本质唾液酸磷蛋白 (DSPP) 和未折叠蛋白反应 (UPR) 在牙本质发育不全 (DGI) 和成牙本质细胞功能中的作用
  • 批准号:
    10190893
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) and Unfolded Protein Response (UPR) in Dentinogenesis Imperfecta (DGI) and Odontoblast Function
牙本质唾液酸磷蛋白 (DSPP) 和未折叠蛋白反应 (UPR) 在牙本质发育不全 (DGI) 和成牙本质细胞功能中的作用
  • 批准号:
    10404027
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Identification and Function of nuDMP1 in Odontoblast Differentiation
nuDMP1在成牙本质细胞分化中的鉴定及其功能
  • 批准号:
    8483222
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Identification and Function of nuDMP1 in Odontoblast Differentiation
nuDMP1在成牙本质细胞分化中的鉴定及其功能
  • 批准号:
    8637971
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Studies of the Roles of Twist1 and E12 in Tooth Morphogenesis
Twist1 和 E12 在牙齿形态发生中的作用研究
  • 批准号:
    8328601
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:

相似国自然基金

帽结合蛋白(cap binding protein)调控乙烯信号转导的分子机制
  • 批准号:
    32170319
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    58.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
帽结合蛋白(cap binding protein)调控乙烯信号转导的分子机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    58 万元
  • 项目类别:
ID1 (Inhibitor of DNA binding 1) 在口蹄疫病毒感染中作用机制的研究
  • 批准号:
    31672538
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    62.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
番茄EIN3-binding F-box蛋白2超表达诱导单性结实和果实成熟异常的机制研究
  • 批准号:
    31372080
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    80.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
P53 binding protein 1 调控乳腺癌进展转移及化疗敏感性的机制研究
  • 批准号:
    81172529
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    58.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
DBP(Vitamin D Binding Protein)在多发性硬化中的作用和相关机制的蛋白质组学研究
  • 批准号:
    81070952
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    35.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
研究EB1(End-Binding protein 1)的癌基因特性及作用机制
  • 批准号:
    30672361
  • 批准年份:
    2006
  • 资助金额:
    24.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Structural biochemistry studies on MAP kinase allosteric binding sites
MAP 激酶变构结合位点的结构生物化学研究
  • 批准号:
    8454542
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Structural biochemistry studies on MAP kinase allosteric binding sites
MAP 激酶变构结合位点的结构生物化学研究
  • 批准号:
    8099975
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Structural biochemistry studies on MAP kinase allosteric binding sites
MAP 激酶变构结合位点的结构生物化学研究
  • 批准号:
    8286268
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
BIOCHEMISTRY OF LEUKEMIA VIRUS CORE-BINDING FACTOR
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    2099053
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
BIOCHEMISTRY OF LEUKEMIA VIRUS CORE-BINDING FACTOR
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    3202487
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Biochemistry of Leukemia Virus Core Binding Factor
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    7161315
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
BIOCHEMISTRY OF LEUKEMIA VIRUS CORE-BINDING FACTOR
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    2099054
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Biochemistry of Leukemia Virus Core Binding Factor
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    6829155
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
BIOCHEMISTRY OF LEUKEMIA VIRUS CORE BINDING FACTOR
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    6475801
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
Biochemistry of Leukemia Virus Core Binding Factor
白血病病毒核心结合因子的生物化学
  • 批准号:
    8644851
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 32.85万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了