Mécanismes d'immunodéficiences induits par les coronavirus murins

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Les mécanismes de défense contre les infections virales reposent principalement sur des mécanismes de l'immunité dite innée, tels que la production des interférons (IFN) et les cellules tueuses naturelles(NK), mais leur importance est peu connue dans les sites immunotolérants, tels le foie et le cerveau. Les découvertes récentes suggèrent que les plusieurs types de cellules peuvent détecter la présence virale par des récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR) telles que les molécules Toll (TLR) ou les hélicases RIG-1 et MDA5 entraînant la production de cytokines inflammatoires et des IFN a/b antiviraux. Par contre, ce mécanisme pourrait être affecté par des régulateurs négatifs, tel le récepteur CEACAM1a. Les infections par les coronavirus murins s'avèrent d'excellents modèles animaux pour étudier les mécanismes d'évitement de ces PRR dans des organes immunotolérants. Nous avons récemment découvert que le virus de l'hépatite murine (MHV3) pouvait se fixer aux récepteurs TLR-2 et induire la production de cytokines inflammatoires. Par contre, la fixation du virus au récepteur CEACAM1a inhibait ce nouveau mécanisme chez les macrophages suite à l'activation de la phosphatase SHP-1. Les coronavirus sont de très faibles inducteurs d'IFNs suggérant que ces virus ont développé des mécanismes d'évitement qui ne sont pas identifiés. Au cours de la prochaine période de subvention, nous allons : 1) identifier les différents TLR impliqués dans la modulation des cytokines inflammatoires et suppressives chez les cellules endothéliales cérébrales et hépatiques, le cellules dendritiques, les macrophages et les cellules NK lors d'infections par des virus MHV virulents et atténués; 2) étudier les déficits fonctionnels des TLR intracellulaires et des hélicases responsables de la production des IFNs chez les cellules endothéliales et les cellules NK; 3) identifier les mécanisme d'inhibition induits par la molécule CEACAM1a sur les TLRs et les hélicases. La découverte de nouveaux mécanismes d'évitement des défenses innées représente une avenue de recherche innovatrice relevant des interactions cellules-hôtes-virus et se situant à la rencontre de la virologie, de l'immunologie et de la biologie cellulaire.