Les gènes de la famille NFI : patron d'expression et mode de régulation

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Le contrôle de la transcription génique est dicté par la liaison de facteurs de transcription à des régions de l'ADN portées par les gènes exprimés dans la cellule. La modulation fine de cette transcription dépend d'un fragile équilibre dans la concentration d'un nombre restreint de ces facteurs qui agissent en synergie ou en compétition directe les uns avec les autres afin de définir le niveau de transcription de chaque gène dans un type cellulaire donné. C'est le cas pour la famille NFI, qui compte 4 protéines : NFI-A, NFI-B, NFI-C et NFI-X. Les travaux que nous avons réalisés afin de mieux comprendre les mécanismes modulant l'expression génique nous ont permis d'identifier des régions cibles pour les protéines NFI dans le promoteur de tous les gènes que nous avons étudié. Toutefois, leur influence régulatrice varie considérablement, passant d'une fonction d'activateur dans certains cas à celle de répresseur dans d'autres. Ainsi, le programme de recherche proposé aura comme objectif à long terme de mieux comprendre la manière par laquelle les protéines NFI exercent leurs influences sur la transcription de ces systèmes géniques. Les objectifs à court-terme consisteront à: 1) Sur-exprimer les 4 isoformes NFI dans des cellules humaines exprimant différentes combinaisons de ces facteurs afin d'évaluer l'influence de chacun sur la transcription des gènes ciblés par l'étude et identifier les transcrits alternatifs produits dans ces cellules; 2) Identifier et caractériser les co-répresseurs qui s'associent à NFI; 3) Exploiter la production de shARN lentiviraux afin d'inhiber l'expression des isoformes NFI dans différents types de cellules en culture et établir leur profil d'expression génique afin d'identifier les gènes fonctionnellement régulés par chaque isoforme NFI; 4) Cloner et caractériser les promoteurs des gènes NFI-A, -B, -C et -X humains. Les travaux proposés vont permettre de mieux définir la place qu'occupent les protéines NFI dans les mécanismes moléculaires qui modulent la transcription génique. Ils permettront également d'identifier tous les gènes du génome humain dont l'expression est sous l'influence des protéines NFI.