Role of cellular prion protein in trafficking of GluA2-containing AMPA receptors to the neuronal lipid rafts
细胞朊病毒蛋白在含 GluA2 的 AMPA 受体运输至神经元脂筏中的作用
基本信息
- 批准号:436192-2013
- 负责人:
- 金额:$ 2.33万
- 依托单位:
- 依托单位国家:加拿大
- 项目类别:Discovery Grants Program - Individual
- 财政年份:2018
- 资助国家:加拿大
- 起止时间:2018-01-01 至 2019-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
For many of us the word prion reminds us of its devastating effects on cattle farmers and the beef industry in Canada almost a decade ago. Structural changes of the cellular prion protein in brain cells are responsible for all the related economic devastation. Although a variety of functions for the cellular prion protein have been proposed, the normal function of cellular prion protein (PrPc) is not well understood. PrPc is localized to special regions of the cell surface enriched with cholesterol and other lipid (fat) components called "lipid rafts". These lipid raft areas are actively involved in cell signaling. Glutamate is a major brain chemical that is involved in cell-to-cell signaling via a specific chemical-protein complex formation (through membrane receptors) like a key in a lock. These glutamate 'receptors' play important roles in many brain functions including learning and memory. Factors affecting the location of these receptors may influence brain functions. One type of glutamate receptor called the 'AMPA receptor' (AMPAR) is composed of four protein subunits; mostly GluA1 and GluA2. In our preliminary studies, using normal mice and mice in which cellular prion protein has been genetically knocked out, we found that PrPc associates with the GluA2 subunit of AMPARs in brain. After separating brain tissue into lipid raft and non-raft areas, we found that normal mouse brain GluA1 and GluA2 were localized in both lipid rafts and non-raft areas of plasma membrane whereas in the cellular prion knock out brain, GluA2 was completely absent from lipid raft areas; GluA1 was not affected. Therefore, we hypothesize that cellular prion protein plays an important role in targeting of GluA2-containing AMPARs to the cholesterol rich lipid raft areas of brain cells. We will use a variety of methods such as electron microscopy, fluorescent imaging, electrophysiology recording, protein-protein interaction techniques to confirm and prove our novel observation and hypothesis.
对我们中的许多人来说,朊病毒这个词让我们想起了大约十年前它对加拿大养牛户和牛肉业的破坏性影响。脑细胞中朊病毒蛋白的结构变化是所有相关经济破坏的原因。虽然已经提出了细胞朊蛋白的多种功能,但细胞朊蛋白(PrPc)的正常功能还不清楚。 PrPc定位于细胞表面富含胆固醇和其他脂质(脂肪)组分的特殊区域,称为“脂筏”。这些脂筏区域积极参与细胞信号传导。谷氨酸是一种主要的脑化学物质,通过特定的化学蛋白质复合物形成(通过膜受体)参与细胞到细胞的信号传导,就像锁上的钥匙。这些谷氨酸“受体”在包括学习和记忆在内的许多大脑功能中起着重要作用。 影响这些受体位置的因素可能会影响大脑功能。一种称为“AMPA受体”(AMPAR)的谷氨酸受体由四个蛋白质亚基组成;主要是GluA 1和GluA 2。在我们的初步研究中,使用正常小鼠和细胞朊蛋白基因敲除的小鼠,我们发现PrPc与大脑中AMPAR的GluA 2亚基相关。在将脑组织分为脂筏和非脂筏区域后,我们发现正常小鼠脑GluA 1和GluA 2定位于质膜的脂筏和非脂筏区域,而在细胞朊病毒敲除脑中,GluA 2完全不存在于脂筏区域; GluA 1不受影响。因此,我们假设细胞朊病毒蛋白在含GluA 2的AMPAR靶向脑细胞富含胆固醇的脂筏区域中起重要作用。我们将使用各种方法,如电子显微镜,荧光成像,电生理记录,蛋白质-蛋白质相互作用技术来证实和证明我们的新观察和假设。
项目成果
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