Les mitochondries comme cibles pharmacologiques ou nutritionnelles pour atténuer l'induction des réponses inflammatoires à la Covid-19

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Un des enjeux importants de la pandémie actuelle de covid-19 est d'atténuer les réponses inflammatoires qui sont amplifiées chez certains patients et qui mènent à des conditions pathologiques extrêmes : syndromes respiratoires aigus sévères et complication cardiovasculaires. Il est très probable que les fonctions mitochondriales soient impliquées dans ces réponses sévères puisqu'elles sont des modulatrices primaires de l'inflammasome, par l'intermédiaire de l'activité de Dérivés Réactifs de l'Oxygène (DRO; Forrester et al. 2018), et que la réponse inflammatoire au covid-19 est liée à l'interaction du virus avec la voie de signalisation « renin-angiotensin-aldosterone system » (RAAS) également impliquée dans la modulation des DROs et les réponses inflammatoires (South et al. 2020). Notre principal objectif est de développer un modèle cellulaire in vitro qui permettra de tester comment l'altération des fonctions mitochondriales et de leur génération de DRO, à l'aide de différentes molécules antiinflammatoires ou antioxydantes, permet de réduire l'induction de l'inflammasome suite à un stress induit par des lipopolysacharides bactériens. Nous utiliserons des cultures cellulaires d'épithélium alvéolaire respiratoire humain et d'endothélium microvasculaire cardiaque humain pour établir un lien mécanistique entre l'efflux de DRO généré par les mitochondries et la réponse inflammatoire et en corollaire quantifier l'impact de l'atténuation de l'efflux de DRO sur l'induction de l'inflammation. Les molécules choisies sont des molécules qui ont démontré une activité antiinflammatoire ou antioxydante et sont déjà disponibles dans la pharmacopée et sur le marché. Elles pourraient donc être utilisées sans tests préalables de toxicité (MAG-EPA, MAG-DHA, colchicine et MitoQ). Cette étude permettra de valider un modèle cellulaire qui facilitera l'identification de molécules qui auront la capacité d'atténuer la réponse inflammatoire induite par le covid-19.