Molecular mechanisms of phagocytosis and immune activation by TREM receptors

TREM受体吞噬和免疫激活的分子机制

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2020-04032
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Macrophages, along with other phagocytes, have the inherent ability to engulf or "eat" foreign material, in a process termed phagocytosis. Phagocytosis is a highly complex process that involves a myriad of signaling events that ultimately results in the engulfment of microbial pathogens, or the clearance of dying cells and debris within multicellular organisms. As such, phagocytosis plays a key role in both cellular immunity and tissue homeostasis. Macrophages can recognize and distinguish specific particles due the presence of a variety of cell surface receptors that can initiate the phagocytosis process. The identification and characterization of such receptors remains critical for a comprehensive understanding of phagocytosis. Since their discovery almost 20 years ago, multiple studies have demonstrated that the Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells (TREM) family of receptors play an important role in regulating inflammation. In particular, TREM1 and TREM2 have been well characterized in immune regulation and neurodegenerative diseases, but their role in phagocytosis remains unclear. There are conflicting reports on whether TREM2 functions to phagocytose bacteria. As such, there remains a major knowledge gap in whether and how TREM2 controls phagocytosis. We have recently discovered that TREM2 can directly bind to Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the pathogenic bacteria responsible for tuberculosis. Preliminary studies also show that genetic deletion of TREM2 in macrophages dramatically impairs their ability to phagocytose Mtb. We therefore hypothesize that TREM2 can recognize and facilitate the uptake of mycobacteria, which can then impact the differential activation of antibacterial and inflammatory responses. To address this knowledge gap, we aim to: (1) identify the bacterial ligand recognized by TREM2, (2) examine the spatial-temporal regulation of TREM2 in response to bacterial stimuli as a means to elucidate the intracellular signaling pathways mediated through ligation of TREM2, and (3) determine the immunological effects of TREM2-mediated phagocytosis, including the activation of antimicrobial pathways, cytokine production, and ultimately bacterial survival. The long-term goal of this research program is to understand the molecular basis of how TREM-like receptors, many of which are uncharacterized, controls phagocytosis in all myeloid cell types. Given that phagocytic receptors are essential for host defense, nutrient acquisition, inflammation, and tissue homeostasis, the advancement of knowledge on these receptors will contribute answers to many important biological questions relevant for all organisms.
巨噬细胞与其他吞噬细胞一样,具有吞噬或“吞噬”异物的内在能力,这一过程被称为吞噬作用。吞噬作用是一个高度复杂的过程,涉及无数的信号事件,最终导致微生物病原体的吞噬,或多细胞生物体内死亡细胞和碎片的清除。因此,吞噬作用在细胞免疫和组织动态平衡中都起着关键作用。巨噬细胞可以识别和区分特定的颗粒,因为存在各种细胞表面受体,可以启动吞噬过程。这种受体的鉴定和特性对于全面理解吞噬作用仍然至关重要。自从他们近20年前发现以来,多项研究表明,表达在髓样细胞上的触发受体(Trem)受体家族在调节炎症中发挥着重要作用。特别是,TREM1和TREM2在免疫调节和神经退行性疾病中有很好的特征,但它们在吞噬功能中的作用尚不清楚。关于TREM2是否对吞噬细菌起作用,有相互矛盾的报道。因此,在TREM2是否以及如何控制吞噬作用方面仍然存在着重大的知识空白。我们最近发现TREM2可以直接与结核分枝杆菌(Mtb)结合,结核分枝杆菌是导致结核病的病原菌。初步研究还表明,巨噬细胞中TREM2的基因缺失显著削弱了它们吞噬Mtb的能力。因此,我们假设TREM2可以识别和促进分枝杆菌的摄取,从而影响抗菌和炎症反应的差异激活。为了解决这一知识缺口,我们的目标是:(1)确定TREM2识别的细菌配体,(2)检测TREM2对细菌刺激的时空调节,以此作为阐明通过连接TREM2介导的细胞内信号通路的手段,以及(3)确定TREM2介导的吞噬作用的免疫学效应,包括激活抗菌途径、细胞因子的产生,最终细菌存活。这项研究计划的长期目标是了解Trem样受体如何控制所有髓系细胞类型的吞噬作用的分子基础,其中许多受体的特征尚未确定。鉴于吞噬细胞受体对宿主防御、营养获取、炎症和组织动态平衡是必不可少的,对这些受体的认识的进步将有助于回答许多与所有生物体相关的重要生物学问题。

项目成果

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