Transcriptional control of cardiac fibroblast development

心脏成纤维细胞发育的转录控制

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2019-04002
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Being the first organ to form and function, the heart needs to grow and adapt to the changing needs of the organism throughout its life. Cardiac fibroblasts help define the structural and mechanical properties of the heart by secreting and remodeling the extracellular matrix. The differentiation of cardiac fibroblasts is tuned to respond to mechanical load, however, we have a limited understanding of the molecular mechanism responsible for this effect. Our research program will examine the role of the vitamin A metabolite, retinoic acid, in the mechano-transduction pathways that influence the development of cardiac fibroblasts. Retinoic acid, a ligand of nuclear hormone receptors, controls gene expression, and is an important signaling molecule in guiding heart development. During late gestation, retinoic acid synthesis is confined to the epicardium, a mesothelial layer that covers the heart. Our recent studies demonstrate that epicardial retinoic acid signaling plays critical roles in controlling coronary vascular development and the formation of vascular smooth muscle and fibroblast precursor cells. Preliminary studies also suggest that epicardial retinoic acid signaling is influenced by mechanical stress via the conserved Yap/Taz pathway. Our studies will test the novel hypothesis, that retinoic acid signaling controls cardiac fibroblast differentiation in response to mechanical stress. Through in vivo imaging of avian embryonic models, we will first establish the dynamics and patterns of activation of Yap/Taz signaling during epicardial development. Using avian embryos and cell culture models we will next examine the effect of mechanical stress on the activation of Yap/Taz and retinoic acid-signaling in epicardial cells. We will extend these findings to determine the role of retinoic acid signaling in the development of cardiac fibroblasts using embryonic rodent models of altered levels of retinoic acid previously established by our lab. The studies proposed will provide an understanding of a fundamental process that governs the mechanical properties of the developing heart and will provide a new direction to promote our overarching goal of defining the role of vitamin A, and other diet-derived bioactive metabolites in guiding embryonic development.
作为第一个形成和功能的器官,心脏需要成长,并在整个生命过程中适应有机体不断变化的需求。心脏成纤维细胞通过分泌和重塑细胞外基质来帮助确定心脏的结构和机械特性。心脏成纤维细胞的分化被调节以响应机械负荷,然而,我们对这种效应的分子机制了解有限。我们的研究项目将研究维生素A代谢物维甲酸在影响心脏成纤维细胞发育的机械转导途径中的作用。维甲酸是核激素受体的配体,控制基因表达,是指导心脏发育的重要信号分子。在妊娠晚期,维甲酸的合成仅限于心外膜,这是一层覆盖心脏的间皮层。我们最近的研究表明,心外膜维甲酸信号在控制冠状动脉血管发育以及血管平滑肌和成纤维细胞前体细胞的形成中起着关键作用。初步研究还表明,机械应激通过保守的Yap/Taz途径影响心外膜维甲酸信号转导。我们的研究将检验这一新的假设,即维甲酸信号控制心脏成纤维细胞分化以响应机械应力。通过对禽类胚胎模型的体内成像,我们将首先建立YAP/Taz信号在心外膜发育过程中的激活动力学和模式。利用禽类胚胎和细胞培养模型,我们接下来将研究机械应激对心外膜细胞中YAP/Taz和维甲酸信号的激活的影响。我们将利用我们实验室先前建立的维甲酸水平改变的胚胎啮齿动物模型,扩展这些发现,以确定维甲酸信号在心脏成纤维细胞发育中的作用。拟议的研究将提供对控制发育中心脏机械特性的基本过程的理解,并将为促进我们确定维生素A和其他饮食衍生的生物活性代谢物在指导胚胎发育中的作用这一总体目标提供新的方向。

项目成果

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