靶向抑制TAK1对骨关节炎进程的影响及其作用机制研究

批准号:
81672212
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
敖英芳
依托单位:
学科分类:
H0608.骨、关节、软组织退行性病变
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
张辛、胡晓青、代岭辉、程锦、黄洪杰、傅欣、任博、杨朋
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中文摘要
骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种严重危害人类健康的慢性、退行性关节病变。目前治疗方法多局限于对症状的缓解,无法有效延缓OA进展。研究表明,免疫相关反应是影响OA进程的重要因素。转化生长因子β活化激酶1(TAK1)作为固有免疫及适应性免疫反应中的关键激酶,在多种细胞类型中介导了NF-κB、JNK及p38 MAPK等免疫相关信号通路的活化。本课题组在前期研究中初步发现,大鼠关节腔内注射TAK1腺病毒可引起软骨降解及滑膜炎性增生,且在OA大鼠模型中靶向抑制TAK1后,关节软骨中蛋白多糖含量有显著回升。我们的前期研究结果及文献资料提示,TAK1很可能是OA中的理想作用靶点。因此,本项目拟通过研究TAK1引起关节腔内OA相关病理变化的作用及其机制,探索靶向抑制TAK1对OA进程的影响,为进一步揭示OA进程中软骨退化及炎性反应的分子机制提供线索,为OA的治疗靶点选择提供依据。
英文摘要
Osteoarthritis (OA) is a chronic degenerative joint disease that severely impairs human health. The current treatment methods are mostly limited to symptoms relief, thus cannot effectively delay the development of OA. Previous researches showed that immune-related response is an important factor that affects OA progression. Transforming growth factor-beta activated kinase 1 (TAK1) is a key kinase in innate and adaptive immune responses, and it mediates the activation of immune-related signaling pathways such as NF-κB, JNK and p38 MAPK pathway in a variety of cell types. In our previous study, we found that intra-articular injection of TAK1 adenovirus in rats caused cartilage degradation and synovial inflammatory hyperplasia, and in a rat model of OA, targeted inhibition of TAK1 significantly increased proteoglycan content in articular cartilage. Our previous results and the above documentation suggested that TAK1 might be an ideal target in OA. Therefore, this project aims to explore the mechanism of OA-related pathological changes induced by TAK1, and to elucidate the effect of targeted inhibition of TAK1 on OA progression, so as to provide clues for further revealing the molecular mechanism of cartilage degeneration and inflammatory response during OA progression, and to provide basis for therapeutic target selection in OA.
骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是运动系统的常见慢性、退行性病变,是导致老年人活动能力受损的主要原因。转化生长因子β活化激酶1(TGF-β-activated kinase 1,TAK1)是参与机体固有及适应性免疫反应的关键激酶,可介导TGF-β及炎性细胞因子IL-1β、TNF-α等引发的多个免疫相关信号通路活化,而TAK1在OA进程中所扮演的角色尚未被阐明。本研究拟明确TAK1在OA进程中所发挥作用及其机制,并系统阐明靶向抑制其活性对OA的延缓作用。研究结果显示,TAK1可引发软骨细胞出现活力下降、周期阻滞、合成与分解代谢平衡失调及细胞死亡等OA相关病变,大鼠膝关节腔内过表达TAK1可引发软骨降解及OA相关炎性反应,扰乱软骨代谢平衡稳态,导致OA的发生发展。利用5Z-7靶向抑制TAK1活性可显著抑制正常软骨与滑膜细胞中由IL-1β介导的NF-κB、JNK及p38 MAPK通路活化,并有效降低OA软骨与滑膜细胞中上述通路的本底活化水平。5Z-7可显著下调胞内一系列基质降解酶类及炎性细胞因子的表达,并上调细胞外基质蛋白的表达,还可增加体外培养OA软骨块中细胞外基质的含量。更重要的是,靶向抑制OA大鼠关节腔内TAK1活性,可从减轻滑膜炎性反应、抑制软骨降解、改善关节腔内微环境等多方面对关节软骨发挥显著保护作用。本研究首次证实过表达TAK1在体内、外水平均可诱发典型的OA相关症状,而利用5Z-7靶向抑制TAK1的酶活性则可显著抑制软骨及滑膜细胞中TAK1下游免疫相关信号通路的活化,从而调控一系列OA相关基因的表达,延缓OA软骨退变及滑膜炎症。本研究深入探讨了TAK1引起OA相关病理变化的作用及其机制,并系统阐明了靶向抑制TAK1对OA进程的影响,从而为进一步揭示OA进程中软骨退变及相关炎性反应的分子机制提供了线索,为OA临床治疗靶点选择提供了新的理论依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Diagnostic utility of fluorogenic peptide-conjugated Au nanoparticle probe corroborated by rabbit model of mild cartilage injury and panel of osteoarthritic patients
荧光肽缀合金纳米粒子探针的诊断效用经兔轻度软骨损伤模型和骨关节炎患者组证实
DOI:--
发表时间:2018
期刊:American Journal of Translational Research
影响因子:2.2
作者:Liu Zhenlong;Hu Xiaoqing;Yang Peng;Zhang Jiying;Zhou Chunyan;Ao Yingfang
通讯作者:Ao Yingfang
Superoxide dismutase 3 facilitates the chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells
超氧化物歧化酶3促进骨髓间充质干细胞的软骨形成
DOI:10.1016/j.bbrc.2019.01.042
发表时间:2019-02-19
期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:3.1
作者:Shi, Yuanyuan;Hu, Xiaoqing;Ao, Yingfang
通讯作者:Ao, Yingfang
Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes promote tendon regeneration by facilitating the proliferation and migration of endogenous tendon stem/progenitor cells
骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过促进内源性肌腱干/祖细胞的增殖和迁移来促进肌腱再生
DOI:10.1016/j.actbio.2020.01.051
发表时间:2020-04-01
期刊:ACTA BIOMATERIALIA
影响因子:9.7
作者:Yu, Huilei;Cheng, Jin;Ao, Yingfang
通讯作者:Ao, Yingfang
DOI:10.16038/j.1000-6710.2018.03.006
发表时间:2018
期刊:中国运动医学杂志
影响因子:--
作者:任博;胡晓青;程锦;史尉利;赵逢源;杨朋;余慧镭;石媛媛;敖英芳
通讯作者:敖英芳
Clinical study of anatomical ACL reconstruction with adjustable oval shaped bone tunnels: a CT evaluation
可调节椭圆形骨隧道解剖重建 ACL 的临床研究:CT 评估
DOI:--
发表时间:2018
期刊:American Journal of Translational Research
影响因子:2.2
作者:Liu Zhenlong;Hu Xiaoqing;Zhang Xin;Jiang Yanfang;Wang Jianquan;Ao Yingfang
通讯作者:Ao Yingfang
影响半月板难愈合区域损伤修复的生物学机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
小分子化合物BNTA通过上调SOD3促进软骨细胞外基质合成对骨关节炎的治疗作用机制研究
- 批准号:81972101
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
软骨细胞微环境变化对软骨损伤修复影响的研究
- 批准号:81330040
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:290.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
利用复合纳米材料构建干细胞生长微环境促进前交叉韧带重建后腱骨止点愈合
- 批准号:81171726
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
靶向性PEI纳米载体介导ADAMTS-4基因SiRNA治疗骨关节炎的研究
- 批准号:81071474
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
osf2/cbfa1、BMP12以脂肪来源干细胞为载体对重建后前交叉韧带塑形改建及止点愈合作用的研究
- 批准号:30771049
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
osf2/cbfa1、BMP12以脂肪来源基质细胞为载体对重建前交叉韧带(ACL)的塑形改建及止点愈合作用的研究
- 批准号:30671016
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:8.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:敖英芳
- 依托单位:
国内基金
海外基金
