巨噬细胞Mincle受体活化在蛋白尿致肾小管间质炎症中的作用及机制研究
结题报告
批准号:
31671194
项目类别:
面上项目
资助金额:
61.0 万元
负责人:
吕林莉
依托单位:
学科分类:
C1102.内分泌、泌尿与生殖生理
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
成于思、王凤梅、封晔、吴伟君、王思思
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中文摘要
肾脏炎症是肾脏病慢性进展的关键原因,而巨噬细胞浸润与肾脏损伤程度密切相关。深入研究巨噬细胞活化机制对于阻止肾脏炎症进展具有十分重要的意义。 本课题组前期研究首次发现,巨噬细胞Mincle受体活化在肾脏炎症和损伤中发挥十分重要的作用,但巨噬细胞Mincle受体活化的机制仍不清楚,值得进一步深入研究。我们既往研究表明,蛋白尿是导致肾脏炎症的重要因素,白蛋白与TLR4活化密切相关。本研究进一步提出如下假说:白蛋白作为内源性损伤相关分子,可以通过TLR4/ NF-κB,诱导巨噬细胞Mincle受体活化,继而促进和放大肾小管间质炎症反应的发生。本课题拟通过系统的在体模式动物、细胞培养研究,阐明白蛋白/TLR4/Mincle炎症放大径路在蛋白尿引起小管间质炎症反应中的作用,为临床防治肾小管间质炎症提供新的理论依据和治疗靶点。
英文摘要
Renal inflammation is a common response to the kidney injury. A clear association has been established between macrophage accumulation and the severity of kidney injury. Understanding the underlying mechanism is critical for halting the kidney inflammation. Our pervious work has firstly revealed that Mincle activation in macrophage played important role in renal inflammation. However, the mechanism by which Mincle is activated remained to be clarified. We have previously demonstrated that proteinuria is important for accelerating renal inflammation and albumin is closely correlated with TLR4. Consequently, we hypothesized that in proteinuria nephropathy, albumin may activate Mincle in macrophage through TLR4/NF-κB and promote the progression of renal inflammation. In this study, We plan to test this hypothesis by performing experiments with animal model and cell culture. The aim is to demonstrate a novel amplifying loop between TLR4 and Mincle by which proteinuria promotes tubularinterstitial inflammation, and thereby to provide new therapeutic target for clinic.
肾脏炎症是肾脏病进展的关键原因,而巨噬细胞浸润与肾脏损伤程度密切相关。深入研究巨噬细胞活化机制对于阻止肾脏炎症进展具有十分重要的意义。 本课题组前期研究发现,巨噬细胞Mincle受体活化在肾脏炎症和损伤中发挥十分重要的作用,但巨噬细胞Mincle受体活化的机制仍不清楚,值得进一步深入研究。我们的研究发现小管细胞坏死释放SAP130作为损伤相关分子(DAMPs),通过下调miR-219c上调Mincle表达,从而活化巨噬细胞,促进小管间质炎症的形成;通过RNA测序首次发现了clec4e基因的异构体(isoform),共同编码Mincle蛋白,在巨噬细胞活化中共同发挥作用;此外,蛋白负荷损伤小管细胞分泌外泌体,携带miR-19b通过抑制SOCS-1活化NF-Kb,从而促进巨噬细胞M1表型的活化和小管间质炎症形成。以上研究揭示了小管细胞通过释放DAMPs, 外泌体,促进巨噬细胞活化,从而阐明了小管间质炎症发生的新机制。进一步研究发现,巨噬细胞Mincle敲降加重了急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)的进展,提示巨噬细胞Mincle在急性、慢性肾脏损伤中的作用可能存在差异,而RNA测序揭示了Mincle敲除导致的系列基因的异常表达,其中的机制有待于进一步深入探讨。通过本项目研究,进一步阐明了巨噬细胞Mincle在肾小管间质炎症中的作用及机制,为AKI及CKD的治疗炎症损伤干预提供了新的靶点。
期刊论文列表
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HIF-1a inducing exosomal microRNA-23a expression mediates the cross-talk between tubular epithelial cells and macrophages in tubulointerstitial inflammation.
HIF-1a 诱导外泌体 microRNA-23a 表达,介导肾小管间质炎症中肾小管上皮细胞和巨噬细胞之间的串扰。
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Kidney Int
影响因子:--
作者:Li ZL;Lv LL;Tang TT;Wang B;Feng Y;Zhou LT;Cao JY;Tang RN;Wu M;Liu H;Crowley SD;Liu BC
通讯作者:Liu BC
Therapeutic application of extracellular vesicles in kidney disease: promises and challenges.
细胞外囊泡在肾脏疾病中的治疗应用:前景与挑战
DOI:10.1111/jcmm.13407
发表时间:2018-03
期刊:Journal of cellular and molecular medicine
影响因子:5.3
作者:Lv LL;Wu WJ;Feng Y;Li ZL;Tang TT;Liu BC
通讯作者:Liu BC
Urinary exosomes and exosomal CCL-2 mRNA as biomarkers of active histological injury in IgA Nephropathy.
尿液外泌体和外泌体 CCL-2 mRNA 作为 IgA 肾病活动性组织学损伤的生物标志物。
DOI:--
发表时间:2018
期刊:Am J Pathol
影响因子:--
作者:Feng Y;Lv LL;Wu WJ;Li ZL;Chen J;Ni HF;Zhou LT;Tang TT;Wang FM;Wang B;Chen PS;Crowley SD;Liu BC
通讯作者:Liu BC
Urinary Biomarkers for Chronic Kidney Disease with a Focus on Gene Transcript.
慢性肾脏病的尿液生物标志物,重点关注基因转录。
DOI:10.4103/0366-6999.213965
发表时间:2017-09-20
期刊:Chinese medical journal
影响因子:6.1
作者:Lyu LL;Feng Y;Liu BC
通讯作者:Liu BC
DOI:10.1038/s41418-019-0349-y
发表时间:2020-01-01
期刊:CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
影响因子:12.4
作者:Lv, Lin-Li;Feng, Ye;Liu, Bi-Cheng
通讯作者:Liu, Bi-Cheng
巨噬细胞源细胞外囊泡调控急性肾损伤小管细胞命运的机制及干预研究
  • 批准号:
    82241045
  • 项目类别:
    专项项目
  • 资助金额:
    200.00万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    吕林莉
  • 依托单位:
KIM-1介导小管上皮细胞外泌体吞噬在肾小管间质炎症中的作用及机制研究
  • 批准号:
    81970616
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    吕林莉
  • 依托单位:
Exosome miRNA-21介导的小管上皮细胞-内皮细胞间对话在肾小管间质炎症形成中的作用研究
  • 批准号:
    81470922
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    73.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    吕林莉
  • 依托单位:
尿液exosome基因表达检测及其在肾脏纤维化诊断中的价值探讨
  • 批准号:
    81100544
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    吕林莉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金