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抗CD45RO抗体-JQ1偶联物激活HIV潜伏库的作用及机制研究
结题报告
批准号:
81673481
项目类别:
面上项目
资助金额:
54.0 万元
负责人:
李琳
依托单位:
学科分类:
H3506.抗感染药物药理
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
蒋小滔、曾黎燕、王春艳、张萱萱、任茹霞、殷淑文
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中文摘要
当前,抗逆转录病毒联合疗法(cART)已经成功地将艾滋病从一种致死性疾病转变为慢性可控性疾病,但cART并不能彻底治愈病人,一旦停药,患者体内潜伏的HIV会迅速反弹,究其原因是患者体内HIV潜伏储存库的存在。HIV潜伏储存库主要由HIV潜伏感染的静止期记忆性CD4+T细胞构成。如何靶向清除整合在宿主细胞上的前病毒是当前HIV/AIDS治疗领域最富挑战的科学问题。本项目拟采用化学偶联技术,将特异性表达于记忆性CD4+T细胞表面的CD45RO的抗体与HIV潜伏感染逆转剂JQ1偶联,旨在制备一种靶向激活HIV潜伏病毒的抗CD45RO抗体-JQ1偶联物(ACJC)。该偶联物既能保留抗体对记忆性T细胞的靶向性,又能特异性输送小分子药物JQ1到达潜伏T细胞库,从而实现定向激活潜伏HIV。再将其与cART联用,杀灭激活的HIV,为彻底有效靶向清除体内潜伏库,实现HIV“功能性”治愈提供新的思路。
英文摘要
Currently, the cognition of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) has been changed from a fatal disease into a manageable chronic disease successfully by combination antiretroviral therapy (cART). However, complete eradication of HIV with cART seems impossible because of containing a stable reservoir of HIV latent infection in HIV-infected patients. The major HIV reservoir is a small pool of latently infected resting memory CD4+T cells. One of the most challenging issues on HIV-1 latent infection is how to kill the integrated previruses on the host target cells and diminishing the reservoir of HIV. Here, we plan to prepare an anti-CD45RO antibody-JQ1 conjugate (ACJC) by chemical modification. It is expected that the antibody-drug conjugate (ADC) can not only strongly binding to the resting memory CD4+T cells via its anti-CD45RO domains, but also effectively reactivate HIV in latently infected cells by a small molecule chemical JQ1. Most importantly, ACJC will be further administered with effective strategies of cART for killing the virus completely. This study will provide a new idea for complete eradication of HIV latency and achieving a functional HIV cure.
目前,艾滋病患者体内HIV无法被彻底清除的关键是患者体内HIV潜伏储存库的存在。HIV潜伏储存库主要是由一类HIV潜伏感染的静止期记忆性CD4+T细胞构成,但感染个体所携带潜伏感染细胞数量极少且衰减缓慢,仅依靠抗逆转录病毒联合疗法(cART)及非靶向的HIV潜伏感染逆转剂可能无法实现HIV彻底治愈或“功能性”治愈。因此,如何靶向清除整合宿主靶细胞中的HIV前病毒,缩小病毒潜伏储存库是当前HIV治疗研究领域最富有挑战性的科学问题。本项目采用化学偶联技术,将特异性高表达于记忆性CD4+T细胞表面的PD-1抗体与小分子HIV潜伏感染逆转剂OTX-015通过生物活性连接器(linker)特异性偶联,制备出一种抗PD-1抗体-OTX105偶联物(APTC)。研究发现,APTC对多种HIV潜伏感染细胞系均具有良好的激活潜伏HIV的能力,且对CD4+T细胞具有一定靶向能力,符合预期抗体靶向T细胞,进而激活HIV潜伏库的研究目标。在安全性评估发现,APTC无明显细胞毒性,不引起广泛的T细胞活化,能降低宿主细胞的辅助受体CCR5和CXCR4的表达,且不引起明显炎症反应。另有研究发现,APTC与经典潜伏逆转剂联用具有协同激活潜伏HIV的效应,且与cART类抗病毒药物联用不影响各自原有效果,符合“激活与杀灭”策略。本项目首次提出靶向激活HIV潜伏库的抗体-药物偶联剂研究,引出靶向激活HIV潜伏感染的新概念,为彻底清除体内HIV潜伏,实现HIV“功能性”治愈奠定基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The BET bromodomain inhibitor apabetalone induces latent HIV-1 reservoir apoptosis following viral reactivation
BET 溴结构域抑制剂 apabetalone 在病毒重新激活后诱导潜在的 HIV-1 储库细胞凋亡
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Acta Pharmacologica Sinica
影响因子:8.2
作者:Zhang X;Lin J;Liang T;Duan H;Tan X;Xi B;Li L;Liu S
通讯作者:Liu S
DOI:--
发表时间:2017
期刊:病毒学报
影响因子:--
作者:王海鹏;陈承聪;王芳香;张萱萱;刘叔文;李琳
通讯作者:李琳
Myricetin antagonizes semen-derived enhancer of viral infection (SEVI) formation and influences its infection-enhancing activity.
杨梅素拮抗精液源性病毒感染增强子 (SEVI) 的形成并影响其感染增强活性
DOI:10.1186/s12977-018-0432-3
发表时间:2018-07-16
期刊:Retrovirology
影响因子:3.3
作者:Ren R;Yin S;Lai B;Ma L;Wen J;Zhang X;Lai F;Liu S;Li L
通讯作者:Li L
A Degraded Fragment of HIV-1 Gp120 in Rat Hepatocytes Forms Fibrils and Enhances HIV-1 Infection
大鼠肝细胞中 HIV-1 gp120 的降解片段形成原纤维并增强 HIV-1 感染
DOI:10.1016/j.bpj.2017.08.005
发表时间:2017-10-01
期刊:BIOPHYSICAL JOURNAL
影响因子:3.4
作者:Chen, Jinquan;Ren, Ruxia;Li, Lin
通讯作者:Li, Lin
3-Hydroxyphthalic Anhydride- Modified Rabbit Anti-PAP IgG as a Potential Bifunctional HIV-1 Entry Inhibitor.
3-羟基邻苯二甲酸酐修饰的兔抗 PAP IgG 作为潜在的双功能 HIV-1 进入抑制剂
DOI:10.3389/fmicb.2018.01330
发表时间:2018
期刊:Frontiers in microbiology
影响因子:5.2
作者:Zhang X;Chen J;Yu F;Wang C;Ren R;Wang Q;Tan S;Jiang S;Liu S;Li L
通讯作者:Li L
亲核素KPNB1调控HIV潜伏的机制及新型双功能潜伏逆转剂的研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
基于宿主硫氧还蛋白互作蛋白TXNIP的HIV潜伏调控研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
DNA甲基化和染色质可及性在人类精子发生中的作用及其调控机制研究
  • 批准号:
    n/a
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    100.0万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
靶向BRD4蛋白的新型HIV潜伏促进剂调控 HIV潜伏的作用及分子机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
人类早期胚胎体外发育阻滞过程中DNA主动去甲基化的调控规律及功能研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    30万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
基于单细胞多组学技术研究人类胚胎生殖细胞命运转变的调控机制
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    58万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
多域泛素化连接酶UHRF1作为HIV潜伏逆转剂新靶点的研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
BRD4蛋白调控TIP60激活HIV潜伏感染的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
酸酐修饰抗SEVI抗体作为双功能杀微生物剂的抗病毒活性及作用机制研究
  • 批准号:
    81273560
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    75.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
酸酐修饰蛋白预防HIV性传播的作用机制研究
  • 批准号:
    30801412
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    19.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    李琳
  • 依托单位:
国内基金
海外基金