硫肽非天然氨基酸衍生探针的生物合成及应用研究
结题报告
批准号:
91413101
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
50.0 万元
负责人:
刘文
学科分类:
B01.合成化学
结题年份:
2015
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
王守锋、周帅祥、郭恒、庞博、段盼盼、郑庆飞、林芝
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中文摘要
感染性疾病严重威胁人类的健康,这一状况随着临床耐药性的出现进一步恶化。在本项目中,我们将非天然氨基酸引入到来源于微生物、作用机制新颖、具有良好抗感染活性的天然产物---硫链丝菌素中,发展高效快速的结构衍生和大量制备的生物学方法。在丰富硫肽类家族结构多样性的前提下,利用这些分子作为化学探针开展抗感染的机制研究。
英文摘要
Nowadays, infectious diseases pose serious threats to public health and this situation is becoming worse due to the progressively emerging microbial resistance. In this project, we will insert unnatural amino acids into thiostrepton which shows the potent anti-infective activities with new or uncovered modes of action. We will develop highly effective, new biological approaches in recombinant microorganisms for structural diversity and their preparation in large scales by fermentation. We will use these thiostrepton analogues as chemical probes to explore mechanism of their anti-infective activities, based on the enrichment of diverse chemical entities.
在感染性疾病日益泛滥、抗生素耐药性日益严重的今天,发展结构衍生的非天然抗生物类药物将有利于保障人类的健康。在本项目中,我们以硫链丝菌素为研究对象,旨在将非天然氨基酸引入其骨架结构,实现以生物学方法大量快速制备硫链丝菌素衍生物,丰富硫肽类抗生素家族的结构多样性。通过引入识别非天然氨基酸的tRNA和氨酰tRNA合成酶正交系统,可以将特定类型的非天然氨基酸引入核心肽的对应结构位点。突变株的发酵产物检测结果显示,并没有目标的硫链丝菌素衍生物产生。我们分析认为,之所以产生意外的结果可能有两种原因:其一,外源tRNA和氨酰tRNA合成酶正交系统无法在劳伦链霉菌发挥活性;其二,复杂的翻译后修饰酶系统无法识别非天然的核心肽,因此无法修饰形成具有成熟结构的硫链丝菌素类产物。我们更倾向于第二种原因。这些研究结果说明,在进一步拓展以硫链丝菌素为代表的硫肽类抗生素结构的相关工作中,下游的翻译后修饰蛋白对底物的专一性是需要考虑的。基于我们对于硫肽类抗生素生物合成机制的深入理解,接下来针对翻译后修饰蛋白的工程性改造以拓宽其底物选择性的工作将对这类抗生素的结构衍生具有重要意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.13345/j.cjb.140640
发表时间:2015
期刊:生物工程学报
影响因子:--
作者:陈单丹;吴杰群;刘文
通讯作者:刘文
An Enzymatic [4+2] Cyclization Cascade Creates the Pentacyclic Core of Pyrroindomycins
酶促 [4 2] 环化级联创建吡咯吲哚霉素的五环核心
DOI:10.1038/nchembio.1769
发表时间:2015
期刊:Nature Chemical Biology
影响因子:14.8
作者:Zhenhua Tian;Peng Sun;Yan Yan;Zhuhua Wu;Qingfei Zheng;Shuaixiang Zhou;Hua Zhang;Futao Yu;Xinying Jia;D;an Chen;Attila M;i;Tibor Kurtan;Wen Liu
通讯作者:Wen Liu
DOI:10.1016/j.chembiol.2015.06.019
发表时间:2015-08
期刊:Chemistry & biology
影响因子:--
作者:Qingfei Zheng;Qinglan Wang;Shoufeng Wang;Jiequn Wu;Q. Gao;Wen Liu
通讯作者:Qingfei Zheng;Qinglan Wang;Shoufeng Wang;Jiequn Wu;Q. Gao;Wen Liu
Target-Oriented Design and Biosynthesis of Thiostrepton-Derived Thiopeptide Antibiotics with Improved Pharmaceutical Properties
具有改进药物特性的硫链丝菌素衍生硫肽抗生素的靶向设计和生物合成
DOI:10.1039/c4qo00288a
发表时间:2015
期刊:Organic Chemistry Frontiers
影响因子:5.4
作者:Shoufeng Wang;Qingfei Zheng;Jianfeng Wang;Zhixiong Zhao;Qingye Li;Yunsong Yu;Renxiao Wang;Wen Liu
通讯作者:Wen Liu
1, 19-Seco-Avermectin Analogues from a ΔaveCDE Mutant Streptomyces avermectinius Strain
1、来自 ÎaveCDE 突变型阿维链霉菌菌株的 19-Seco-Avermectin 类似物
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Journal of Natural Products
影响因子:5.1
作者:Peng Sun;Qunfei Zhao;Zhuhua Wu;Wen Zhang;Wen Liu
通讯作者:Wen Liu
富硫细菌环肽类代谢产物的翻译后修饰、调控机制以及结构与功能的多样性研究
联二吡啶类抗生素核心骨架的生物合成机制的比较研究
以活性(抗肿瘤和抗感染)与作用机制研究为导向的硫肽类抗生素的生物合成
天然产物独特结构单元的生物合成机制研究
高效抗肿瘤抗生素Azinomycin B的生物合成途径研究
基于生物合成途径遗传修饰的复杂天然产物的构效关系及作用机制研究
新型免疫抑制剂Sanglifehrin A(SFA)的生物合成研究
国内基金
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