LKB1/AMPK负调控Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径的分子机制
结题报告
批准号:
81572268
项目类别:
面上项目
资助金额:
45.0 万元
负责人:
钟殿胜
依托单位:
学科分类:
H1803.肿瘤细胞命运
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
马晴、孙琳琳、李金、王竞、陈玉洁、夏倩、王欣同、张丽沙、冯鑫
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中文摘要
据文献报道,在多数K-ras突变的肺癌中同时伴有LKB1突变,而且, K-ras活化与LKB1失活的协同作用比其它抑癌基因缺失的协同作用更显著,提示K-ras和LKB1之间可能存在某种联系,但是两者的关系目前并不清楚。我们前期发现,在LKB1野生型的NSCLC细胞系中,糖代谢抑制剂2-DG通过激活LKB1/AMPK抑制ERK的活化。进一步研究表明,LKB1 knockdown导致p-ERK升高,而LKB1过表达可以抑制由K-ras G12D诱导的p-ERK水平增高。据此,我们提出假说:LKB1通过AMPK负向调控Raf/MEK/ERK信号传导途径,抑制ERK的活化,发挥其肿瘤抑制作用。为证实该假说,本课题将在前期工作基础上,利用基因点突变、免疫组化和免疫共沉淀等技术,深入探讨LKB1负向调节ERK活性的分子机制,从而赋予LKB1作为抑癌基因新的分子视角,为将来分子靶向治疗提供新的思路。
英文摘要
It has been reported that K-ras mutation is frequently accompanied with LKB1 loss in lung cancer. In addition, Kras activated mutation cooperated better with homozygous inactivation of Lkb1,compared with other tumor suppressors. These reports suggest that there might be a crosstalk between the two genes, however, the underlying the mechanism remains elusive. We previously found that 2-DG, a glycolysis inhibitor, decreased the p-ERK level, in an AMPK-dependent manner. Besides, LKB1 knockdown led to enhanced ERK phosphorylation, and ectopic LKB1 inhibits K-ras G12D induced ERK phosphorylation. Based on these findings, we hypothesize that LKB1/AMPK negatively regulates Raf/MEK/ERK signaling and suppress ERK activation, which contributes to the tumor suppressor role of LKB1. To test the hypothesis, by using site-directed mutagenesis system, immunohistochemistry and Co-Immunoprecipitation etc, we will attempt to investigate the underlying molecular mechanism by which LKB1 negatively regulates ERK activation.The project will provide new molecular insights into the role of LKB1 as a tumor suppressor and offer rational for future molecular therapy.
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,深入了解肺癌发生发展的分子机制对于肺癌的诊断和治疗有着重要的意义。在非小细胞肺癌中,突变率最高的基因分别是P53、K-ras 和LKB1。K-ras是一个典型的癌基因,而LKB1是一个典型的抑癌基因。在多数K-ras突变的肺癌中同时伴有LKB1的突变,而且, K-ras活化与LKB1失活的协同作用比其它抑癌基因缺失的协同作用更显著,提示K-ras和LKB1之间可能存在某种联系,但是两者的关系目前并不清楚。我们的研究表明,LKB1/AMPK信号通路通过促进Ras下游分子B-RAF S729的磷酸化抑制ERK信号通路,从而揭示了LKB1/AMPK信号通路与Ras/Raf/MEK/ERK信号通路之间的crosstalk,解释了为什么K-ras 和LKB1这两个基因的突变在NSCLC 肺癌中具有很高的重叠性,进而赋予LKB1 肿瘤抑制作用新的分子视角。.此外,在原有的研究内容基础上,我们还有了新的让人兴奋的发现,从而对原有研究目标进行了深入和拓展。在项目的执行过程中,我们发现LKB1/AMPK参与AKT下游转录因子FOXO3A Thr32磷酸化的调控,并阐明了LKB1/AMPK对FOXO3A靶基因的影响。我们还发现,在肺癌患者的组织标本中,LKB1的表达与基质金属蛋白酶MMP1的水平呈负相关。LKB1通过下游激酶MARK负调控MMP1的表达,进而抑制肺癌细胞的侵袭。此外,我们发现,LKB1通过下游激酶AMPK上调p21/WAF1表达,进而抑制肺癌细胞的生长,该过程依赖转录因子P53。因此,我们的研究为认识抑癌基因LKB1的作用机制提供了新的分子视角,为肺癌的分子靶向治疗提供了新的思路。在本项目的执行过程中,申请人以通讯作者发表文章6篇(SCI文章4篇、核心期刊文章2篇),指导研究生6名,圆满完成研究目标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Liver kinase B1/adenosine monophosphate-activated protein kinase signaling axis induces p21/WAF1 expression in a p53-dependent manner
肝激酶 B1/单磷酸腺苷激活蛋白激酶信号轴以 p53 依赖性方式诱导 p21/WAF1 表达
DOI:10.3892/ol.2018.8741
发表时间:2018-07-01
期刊:ONCOLOGY LETTERS
影响因子:2.9
作者:Ma, Qing;Xiao, Ping;Zhong, Diansheng
通讯作者:Zhong, Diansheng
DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2019.08.11
发表时间:2019-08
期刊:中国肺癌杂志
影响因子:--
作者:王鑫;钟殿胜
通讯作者:钟殿胜
Retrospective study of the efficacy and toxicity of lobaplatin-etoposide chemotherapy in small cell lung cancer
洛铂联合依托泊苷化疗治疗小细胞肺癌疗效及毒副反应的回顾性研究
DOI:10.1111/1759-7714.12936
发表时间:2019
期刊:Thoracic Cancer
影响因子:2.9
作者:Gu Liyan;Zhong Diansheng;Yu Tao;Tang Ping;Meng Fanlu;Qin Qiong
通讯作者:Qin Qiong
2-Deoxyglucose Suppresses ERK Phosphorylation in LKB1 and Ras Wild-Type Non-Small Cell Lung Cancer Cells.
2-脱氧葡萄糖抑制 LKB1 和 Ras 野生型非小细胞肺癌细胞中的 ERK 磷酸化
DOI:10.1371/journal.pone.0168793
发表时间:2016
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Sun L;Liu X;Fu H;Zhou W;Zhong D
通讯作者:Zhong D
Glutamine-beta-cyclodextrin for targeted doxorubicin delivery to triple-negative breast cancer tumors via the transporter ASCT2
谷氨酰胺-β-环糊精通过转运蛋白 ASCT2 将阿霉素靶向递送至三阴性乳腺癌肿瘤
DOI:10.1039/c9tb01225g
发表时间:2019
期刊:Journal of Materials Chemistry B
影响因子:7
作者:Zhou Ping;Liang Xingmei;Zhou Ce;Qin Jiaqi;Hou Chunyu;Zhu Zhiyan;Zhang Wenxue;Wang Shuqing;Zhong Diansheng
通讯作者:Zhong Diansheng
靶向DNA-PK克服非小细胞肺癌三代EGFR-TKI获得性耐药的作用和机制研究
  • 批准号:
    82272672
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    钟殿胜
  • 依托单位:
联合糖酵解抑制剂和IGF1R抑制剂在LKB1突变的NSCLC中应用的探讨
  • 批准号:
    81071915
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    钟殿胜
  • 依托单位:
LKB1调节AKT信号传导的分子机制及在EGFR抑制剂耐药中的应用
  • 批准号:
    30971307
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    31.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    钟殿胜
  • 依托单位:
国内基金
海外基金