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钙信号相关多功能酶CD38抑制剂的设计合成与功能研究

批准号：
81172917
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0 万元
负责人：
张亮仁
依托单位：
北京大学
学科分类：
合成药物化学
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
项目参与者：
黄文林、高善云、张可辉、夏杰、余沛霖、段耀锴、吴东应
关键词：
合成药物设计CD38抑制剂核苷类似物

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项目成果

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中文摘要
CD38是一种多功能酶，直接或间接与多种疾病相关，是药物设计的一个潜在靶点。本项目拟分别基于CD38的催化机理和结构特征，借助计算机辅助药物设计策略进行抑制剂设计，经化学合成与酶水平的活性评价，获得高活性的共价结合型和非共价结合型抑制剂。在此基础上以抑制剂为探针分子，在多种细胞系中考察CD38对钙信号通路的调控作用及对细胞生长发育的影响；在离体器官模型上，通过考察CD38抑制剂对血管平滑肌和气管平滑肌舒张能力的影响，探讨CD38抑制剂的生理功能。通过本项目的实施，将在获得结构多样的新型高活性CD38抑制剂的同时，完善相关药物分子的设计策略，发展新的化合物合成方法，并对CD38抑制剂的构效关系有清晰的认识；通过细胞水平和器官水平的活性评价，将分别解析CD38的钙信号调控机制，明晰CD38抑制剂的生理功能，为药物靶标的确认及药物先导结构的发现奠定基础。
英文摘要
CD38是一种与多种疾病相关的多功能酶，是药物设计的一个潜在靶点。本课题分别基于CD38的催化机理和结构特征，借助计算机辅助药物设计策略进行抑制剂，特别是非共价结合型抑制剂的设计。经化学合成与酶水平的活性评价，课题获得高活性的共价结合型抑制剂，并对抑制剂构效关系进行了总结。以抑制剂为探针分子，考察了CD38对钙信号通路的调控作用以及生理功能等。研究结果表明CD38抑制剂在臭氧制造的小鼠气道高反应模型上，能够明显降低小鼠气道阻力、增加动态肺顺应性、减轻肺病变程度，并且这种效应与核受体kB相关。研究还发现在小鼠胚胎干细胞的分化过程中，CD38的表达下降，CD38信号通路通过调控活性氧的产生而对影响小鼠胚胎干细胞的神经分化。本课题研究结果，有助于推动人们对CD38这一靶点的认识，也将促进相关药物先导结构的发现。在本课题执行期间在国内外学术刊物发表论文18篇，其中SCI论文13篇；申请中国发明专利1项；发表会议论文5篇；培养研究生8名，其中博士研究生3名。全面完成了课题任务书中的各项指标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Comparative Analysis of Pharmacophore Features and Quantitative Structure-Activity Relationships for CD38 Covalent and Non-covalent Inhibitors
DOI： 10.1111/cbdd.12606
发表时间： 2015-12-01
期刊： CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN
影响因子： 3
作者： [Zhang, Shuang, Xue, Xiwen, Liu, Zhenming]
通讯作者： Liu, Zhenming
A cell permeable NPE caged ADP-ribose for studying TRPM2.
用于研究 TRPM2 的细胞渗透性 NPE 笼状 ADP-核糖
DOI： 10.1371/journal.pone.0051028
发表时间： 2012
期刊： PloS one
影响因子： 3.7
作者： [Yu P, Wang Q, Zhang LH, Lee HC, Zhang L, Yue J]
通讯作者： Yue J
Benchmarking methods and data sets for ligand enrichment assessment in virtual screening.
DOI： 10.1016/j.ymeth.2014.11.015
发表时间： 2015-01
期刊： METHODS
影响因子： 4.8
作者： [Xia, Jie, Tilahun, Ermias Lemma, Reid, Terry-Elinor, Zhang, Liangren, Wang, Xiang Simon]
通讯作者： Wang, Xiang Simon
Comparative modeling and benchmarking data sets for human histone deacetylases and sirtuin families.
人组蛋白脱乙酰酶和 Sirtuin 家族的比较建模和基准数据集
DOI： 10.1021/ci5005515
发表时间： 2015-02-23
期刊： Journal of chemical information and modeling
影响因子： 5.6
作者： [Xia J, Tilahun EL, Kebede EH, Reid TE, Zhang L, Wang XS]
通讯作者： Wang XS
共 22 条
    GPX4激动剂的发现及其抗肾缺血再灌注损伤功能研究
    • 批准号：
      82273772
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      52万元
    • 批准年份：
      2022
    • 负责人：
      张亮仁
    • 依托单位：
      北京大学
    ANO1蛋白抑制剂的设计与合成及镇痛作用研究
    • 批准号：
      81872730
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      60.0万元
    • 批准年份：
      2018
    • 负责人：
      张亮仁
    • 依托单位：
      北京大学
    GAPDH抑制剂的设计与合成及功能研究
    • 批准号：
      81673279
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      70.0万元
    • 批准年份：
      2016
    • 负责人：
      张亮仁
    • 依托单位：
      北京大学
    新型alpha-7尼古丁乙酰胆碱受体激动剂的发现及其抗精神分裂症作用研究
    • 批准号：
      81373272
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      90.0万元
    • 批准年份：
      2013
    • 负责人：
      张亮仁
    • 依托单位：
      北京大学
    国内基金
    海外基金