泛素-蛋白酶体通路一种高效的蛋白降解途径，蛋白酶体对肿瘤生长相关蛋白的降解起十分重要的调控作用，蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、调节细胞周期、抑制肿瘤转移等作用，蛋白酶体已成为一个新的分子靶向治疗药物的设计靶点。本项目拟基于蛋白酶体beta-5亚基的三维结构、以8-氯-腺苷作为先导结构，借助于计算机辅助药物设计手段，设计并合成具有5'-位手性结构特点的多个系列的核苷类似物，考察化合物对蛋白酶体活性的抑制作用。通过本项目的研究，能就核苷5'-位的手性修饰、8-位取代及beta-内酯等结构对活性的影响有一个较全面的认识，发展以蛋白酶体的结构为基础的药物设计方法，发现新的核苷类似物的合成方法，并通过在分子与细胞水平的不同层次的活性评价，优化化合物的设计，最终发现以蛋白酶体为作用靶点的药物先导结构。