本课题从虚拟筛选得到的先导化合物VEC-5出发，开展了系统的结构改造，设计并合成了具有全新结构的VEC-5衍生物200余个。其中大部分化合物为中氮茚类化合物，此类化合物的合成关键是中氮茚环的构建，我们采用吡啶季铵盐与炔试剂通过[1,3]偶极环加成的方法构建中氮茚环，进而合成得到目标化合物。对所合成的所有化合物进行了药理活性初筛，初筛结果显示大量的化合物活性优于先导化合物。尔后，从初筛结果较好的化合物中挑选了28个具有代表性结构的化合物进行了抗病毒活性测试及细胞毒性测试，结果显示IC50介于10-50 μM的化合物13个，50-100 μM的化合物9个，大于100 μM 的化合物6个。活性最高的化合物 IC50 为11.0 μM，活性比先导化合物提高了2倍多；另有5个化合物IC50 在20 μM 左右，且结构与VEC-5有显著差别，这些研究结果及所总结的构效关系，为新型抑制剂的设计提供了非常有益的信息。为了确证VEC-5的作用靶点，进一步指导化合物的改造工作，本课题还设计并合成了VEC-5的光亲和标记探针分子3个，相关光亲和标记研究仍在进行中。作用机制研究结果表明，VEC-5只有在A3G阳性细胞中才能抑制病毒的复制，免疫共沉淀以及进一步揭示VEC-5的抗VIF活性来源于其阻断了VIF与ElonginC的结合。这些发现进一步支持了抑制VIF活性可提高A3G抗病毒活性的观点，也提示VIF-ElonginC结合区是设计小分子抗HIV-1药物的一个新靶点。