补体系统激活和调控基因与麻风遗传易感的相关性研究

Leprosy is an ancient infectious disease caused by M. leprae and is characterized by the damage of skin and peripheral nerves. Many studies have showed that host genetic background and immune system strongly influence the onset of leprosy and its clinical expression. However, the molecular mechanisms of leprosy pathogenesis have not been fully elucidated. It is well known that the complement system is an enzyme cascade that helps defend microbial infection and plays important roles in both innate and adaptive immune response. We speculated the complement genes might have a role in leprosy. In this study, we will detect potential association between genetic variants of 6 key complement genes (MBL2, FCN2, C3, C1INH, C4BP, CFH) involving in activation and regulation of complement system with leprosy in Han Chinese from Yunnan with leprosy. We will measure serum concentrations of these genes confer leprosy susceptibility and perform functional analysis to further characterize the potential association. Our study can help to better understand the molecular mechanisms involved in leprosy and provide a new insight into leprosy prevention and treatment.

麻风是由麻风分枝杆菌感染导致的古老的慢性传染性疾病，其突出特征为皮损和外周神经损伤。麻风的发病及其临床病理分级与机体遗传因素和免疫状态相关。麻风分枝杆菌感染过程中发挥关键作用的基因及其致病机理近年来已有研究，但更多未知。补体系统在机体天然免疫系统及获得性免疫过程中扮演重要角色，依靠其高效的级联激活与调控反应参与抗微生物感染过程。本项目利用云南省丰富的麻风病人资源，集中对参与补体系统激活和调控的6个基因(MBL2，FCN2，C3，C1INH，C4BP，CFH)的遗传变异、血清浓度变化开展分析，并通过功能实验证实，在遗传变异、蛋白以及细胞水平解析补体系统与麻风的遗传易感，探讨补体系统基因在麻风临床分级及麻风杆菌免疫逃逸中可能发挥的作用。研究结果有望增加麻风发病机制的理解，为麻风的早期防治和干预提供新的思路。

麻风是一种由麻风分枝杆菌感染引起的古老慢性传染病。云南省是我国麻风重灾区，目前仍有若干地区尚未达到基本消灭麻风的目标。麻风临床症状复杂，其发生发展与机体的遗传背景以及免疫状态有关。补体系统是连接机体先天免疫与后天免疫的桥梁，表现出丰富的免疫多样性与遗传多态性，影响机体对于传染病的易感。本项目基于麻风的免疫特征与遗传易感特点，围绕“补体系统遗传变异与麻风易感”这一主题，针对来自云南玉溪地区较大样本的麻风病例与正常对照人群，开展了补体系统相关基因遗传变异与麻风易感的关联分析。我们发现（1）补体Lectin通路FCN2和MBL2基因的遗传变异影响麻风易感，且FCN2和MBL2基因低转录活性的启动子单倍型是少菌型麻风的风险因素。该结果提示低表达的补体组分FCN2和MBL2系统促进麻风发病。（2）补体旁路途径关键调控基因CFH的内含子区调节性遗传变异和麻风多菌型易感相关；且麻风易感相关的CFH多态位点通过上调CFH相关蛋白3（CFHR3）在患者皮肤组织中的表达水平下调CFH表达，从而影响麻风的免疫反应过程，导致其遗传易感。（3）我们对补体系统的所有组分进行了表达分析与蛋白相互作用分析，发现大部分补体因子在麻风病人皮肤组织中发生了表达改变；尤其是补体核心组分C3、C3受体组分ITGAX和ITGB2，以及C3调控因子CFB，在各型麻风病人皮肤组织中都极其显著的上调，提示补体的激活在麻风病理过程中发挥重要作用；同时，发现补体组分与麻风风险基因形成一个相互作用网络。（4）我们对目前所有已报道的麻风相关基因进行了一个系统地整合分析，获得了一个与麻风易感相关且在麻风患者皮损组织中有表达改变的基因集，且发现这些基因显著地富集在自身免疫疾病相关通路，提示麻风可能是一种自身免疫病。这些研究结果较系统的分析了补体在麻风发生发展中的作用，丰富了我们对于麻风的遗传基础与免疫反应的认识，为可能的临床应用提供了基础数据。项目执行期间发表SCI论文三篇，培养毕业硕士研究生5名。

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