黄芪汤干预LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路抑制肝星状细胞活化的作用机制研究
批准号:
81773979
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
张辉
依托单位:
学科分类:
H3214.中药消化与呼吸药理
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
闫秀丽、宋雅楠、陆奕宇、孙继佳、刘富群、商嘉玮、郭鑫昕、史苗娟
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中文摘要
肝纤维化是由多种原因引起的慢性肝损害所导致的病理改变。肝星状细胞(HSC)活化是肝纤维化发生、发展的中心环节。本课题组体内实验证实黄芪汤有良好的抗肝纤维化作用,能抑制TGF-β1表达及SMAD信号通路。体外实验发现,HSC中miR-663a靶向TGF-β/SMAD信号通路,并调控相关LncRNA的表达,推测LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路在HSC活化过程中起到重要的作用;黄芪汤中有效组分黄芪总皂苷干预HSC对LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD通路基因的表达有调控作用。因此,本项目在前期研究基础上,运用分子/细胞生物学及生物信息学等技术手段揭示LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路在HSC活化中的分子机制,并以此阐释黄芪汤治疗肝纤维化的作用机理。此研究对于阐释肝纤维化形成机制、揭示中药抗肝纤维化机理研究,具有重要学术意义。
英文摘要
Liver fibrosis is the excessive accumulation of extracellular matrix proteins including collagen that occurs in most types of chronic liver diseases. Hepatic stellate cells (HSC) are the main collagen-producing cells in the liver and their activation promotes liver fibrosis. We found that Huangqi decoction (HQD), a well-known traditional Chinese herbal formulation, alleviates dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis and inhibits HSCs proliferation and activation through TGF-β/SMAD signaling pathway in vivo. We found that lncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD Signaling Pathway plays a very important role in HSC. Totala astragalus saponins (AS) is a main component of Radix Astragali. AS has a significant efficacy against liver fibrosis and it can modulate LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD signaling pathway. Further study will investigate the molecular mechanism of LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD signaling pathway in HSC activation. It might help to elucidate the biological role in the progression of liver fibrosis and to investigate the action mechanism of HQD on liver fibrosis.
肝纤维化是由多种原因引起的慢性肝损害所导致的病理改变。肝星状细胞(HSC)活化是肝纤维化发生、发展的中心环节。LncRNA和miRNA通过调控基因表达影响HSC活化,其调控机制为肝纤维化发病机制和药物作用机理研究提供一个新的视角。本研究旨在探明Lnc-C18orf26-1/miR-663a/TGF-β/Smad信号通路在HSC活化中的作用及分子调控机制,并以此阐释黄芪汤(HQT)治疗肝纤维化的作用机理。研究发现,与正常肝细胞(L02)比较,HSC中miR-663a呈低表达,TGF-β1诱导HSC活化后miR-663a表达减少。过表达miR-663a能抑制HSC增殖,下调TGF-β1诱导活化的HSC中α-SMA和COL1A2蛋白表达,并能抑制TGF-β1/TGF-βR/Smads信号通路。Lnc-C18orf26-1在TGF-β1诱导活化后HSC中表达上调,竞争性结合miR-663a。敲低Lnc-C18orf26-1能抑制HSC增殖和活化,下调α-SMA和COL1A2表达,并阻滞miR-663a介导的TGF-β1/Smads。HQT能抑制HSC增殖,且呈浓度依赖性;HQT能促进肝正常细胞增殖,但中低浓度的效果较佳。HQT能促进TGF-β1诱导活化后HSC中TGF-β1对miR-663a的表达且呈浓度依赖性;HQT亦能抑制TGF-β1诱导活化后HSC中Lnc-C18orf26-1的表达,低浓度抑制效果最佳。HQT明显抑制活化后HSC中α-SMA、COL1A2、p-Smad2/3及TGF-βRI的表达。miR-663a抑制剂能逆转HQT对TGF-β1诱导HSC活化的抑制作用。网络药理学分析结果显示:HQT抗肝纤维化的主要作用靶点包括TERT、MET、TNF、TGF-β和MMPs等炎症因子;能影响受体、转录因子、酶和酶调节剂等功能性分子;调控癌症通路、癌症miRNAs、蛋白聚糖和PI3K-Akt等通路;影响激酶活性、NO合成、细胞增殖、细胞迁移、信号转导、DNA复制、磷酸化等生物进程。体现了“HQT抗肝纤维化”药理作用是通过多靶点和多途径的作用特点实现。同时,提示我们肝纤维化可能与TERT基因突变有关,且HQT有利于基因修复。此研究对于阐释肝纤维化形成机制、揭示中药抗肝纤维化机理研究,具有重要学术意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.gene.2018.11.063
发表时间:2019
期刊:Gene
影响因子:--
作者:Dong Ben-Sheng;Shi Miao-Juan;Su Shi-Bing;Zhang Hui
通讯作者:Zhang Hui
DOI:10.16305/j.1007-1334.2020.07.002
发表时间:2020
期刊:上海中医药杂志
影响因子:--
作者:闫秀丽;商嘉玮;苏式兵;胡义扬;张辉
通讯作者:张辉
DOI:10.11842/wst.20200304006
发表时间:2020
期刊:世界科学技术:中医药现代化
影响因子:--
作者:闫秀丽;张辉
通讯作者:张辉
Glycyrrhetinic Acid-Induced MiR-663a Alleviates Hepatic Stellate Cell Activation by Attenuating the TGF-β/Smad Signaling Pathway
甘草次酸诱导的 MiR-663a 通过减弱 TGF-β/Smad 信号通路减轻肝星状细胞活化
DOI:10.1155/2020/3156267
发表时间:2020-05-12
期刊:EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE
影响因子:--
作者:Guo, Xin-Xin;Yang, Wen-Na;Zhang, Hui
通讯作者:Zhang, Hui
MiR-27a as a predictor for the activation of hepatic stellate cells and hepatitis B virus-induced liver cirrhosis.
MiR-27a作为肝星状细胞激活和乙型肝炎病毒诱导的肝硬化的预测因子
DOI:10.18632/oncotarget.23262
发表时间:2018-01-02
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Zhang H;Yan XL;Guo XX;Shi MJ;Lu YY;Zhou QM;Chen QL;Hu YY;Xu LM;Huang S;Su SB
通讯作者:Su SB
扶正化瘀片调控c-Jun/miR-27a/Wnt/β-catenin信号通路抑制肝星状细胞活化的抗肝纤维化机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:张辉
- 依托单位:
慢乙肝患者中医证候差异表达的miR-583和miR-663作用研究
- 批准号:81373518
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:张辉
- 依托单位:
国内基金
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