心脏重构是各种心血管疾病所致心力衰竭发生发展的核心机制。干扰素调节因子8（IRF8）是天然免疫信号网络中的关键分子，本项目意在阐明干扰素调节因子8（IRF8）对心脏重构的影响及其具体机制。. 通过运用IRF8全身性基因敲除小鼠、心脏特异性IRF8条件性敲除小鼠、心脏特异性IRF8转基因小鼠、持续激活的NFATc1转基因小鼠、IRF8与NFATc1双转基因小鼠等多种基因工程小鼠，并给予主动脉缩窄术刺激诱导心脏重构模型，综合评价IRF8对心脏重构的影响。另外，通过高通量芯片筛选、荧光素酶报告、免疫印迹、免疫荧光、免疫共沉淀技术以及GST-Pull down检测等方法阐明IRF8影响心脏重构的具体机制。. 系列实验结果表明，IRF8的蛋白表达量在扩张型心肌病和肥厚型心肌病患者心肌组织、压力负荷诱导的小鼠肥厚性心肌组织以及Ang II或PE诱导的大鼠原代心肌细胞中显著下降。在体外培养的原代心肌细胞中通过腺病毒介导的IRF8过表达或干扰内源性的IRF8表达，并给予1 μM的Ang II刺激48小时后发现IRF8过表达显著抑制心肌细胞的肥大，而干扰IRF8表达则显著促进Ang II诱导的心肌细胞肥大。通过荧光素酶报告基因芯片筛选的手段发现，IRF8能显著抑制转录因子NFAT的转录活性，进一步的机制研究表明，IRF8能与NFATc1相互作用，抑制NFATc1的去磷酸化及入核转运，从而抑制NFATc1对下游促心脏重构基因（如BNP、MCIP1.4等）的调控，IRF8的IAD1结构域介导了与NFATc1的相互作用，NFATc1的TAD-A介导其与IRF8相结合。当给予IRF8基因敲除小鼠以NFAT的抑制剂VIVIT处理后，压力负荷诱导的心脏重构明显减轻，而通过在IRF8转基因小鼠中持续激活NFATc1获得IRF8/CaNFATc1双转基因小鼠（DTG），结果表明，NFATc1的持续激活消除了IRF8对心脏重构的抑制作用，DTG小鼠的心脏重构程度明显较IRF8转基因小鼠严重，说明IRF8对心脏重构的抑制作用主要是通过抑制NFATc1的活性介导的。. 本研究的体内和体外的实验结果均表明，IRF8能显著抑制压力负荷诱导的心脏重构，且其对心脏重构的抑制作用主要依赖于NFATc1，干预IRF8可能成为一个潜在的临床治疗心脏重构的新靶点。