雷帕霉素与他克莫司调控CD4+T细胞亚群GAL-9/CEACAM1/TIM-3/BAT3信号通路在参与肾移植受者慢性移植物失功中的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771714
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    石运莹
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

This study focuses on the regulatory effect of different immunosuppressants on Th1/Th2, Th17/Treg cell activation and tolerance via GAL-9/CEACAM1/TIM-3/BAT3 signaling pathway of CD4+T cell. Based on the results of our previous studies on regulatory effect of immunosuppressants on T cell subsets imbalance and negative molecules in transplant recipients as well as our pilot study, we speculate that the increased expression of BAT3 in renal transplant recipients with tacrolimus would inhibit the activity of negative molecules GAL-9/CEACAM1/TIM-3 pathway and induce the imbalance of Th1/Th2，Th17/Treg, including increased activity of Th1 and Th17 as well as inhibition of Treg, which would result in the chronic inflammation status of the recipients and contribute to chronic allograft dysfunction; Meanwhile, sirolimus could increase the expression of negative molecules GAL-9/CEACAM1/TIM-3 pathway and induce the detachment of BAT3, which would cause the inhibition of Th1, Th17 and stimulation of Treg so that the imbalance of CD4+T cell subsets of recipients with chronic allograft dysfunction could be reversed effectively. By figuring out such regulatory mechanism, we hope to prove that regulating GAL-9/CEACAM1/TIM-3/BAT3 signaling pathway by immunosuppressants is an important therapeutic target of renal transplant recipients with chronic allograft dysfunction.
本研究拟关注不同免疫抑制剂对肾移植受者CD4+T细胞GAL-9/CEACAM1/TIM-3/BAT3信号通路对Th1/Th2、Th17/Treg细胞活化和耐受的调节作用。基于免疫抑制剂对移植患者T细胞亚群平衡偏移及负性分子调控作用的前期研究及预实验结果，推测使用他克莫司的肾移植受者高表达的BAT3分子抑制了负性分子GAL-9/CEACAM1/TIM-3通路活性，致Th1/Th2，Th17/Treg平衡偏移，Th1及Th17活跃，Treg受抑，受者处于慢性炎症状态，是导致慢性移植物失功的重要因素；雷帕霉素可调节负性分子GAL-9/CEACAM1/TIM-3通路高表达，使BAT3分子解离，Th1及Th17功能受抑，Treg功能活跃，可有效逆转慢性移植物失功受者CD4+T细胞亚群平衡偏移，拟证实药物调控GAL-9/CEACAM1/TIM-3/BAT3信号通路是治疗肾移植慢性移植物失功的重要靶点。

结项摘要

分析不同免疫抑制药物的作用靶点，研究导致长期移植受者移植物慢性失功的关键原因，仍是目前国内外学者高度关注并希望解决的焦点。本研究通过他克莫司和雷帕霉素对肾移植受者体内CD4+T细胞上TIM-3、GAL-9、CEACAM-1表达影响，血清sTIM-3、sGAL-9、sCEACAM-1表达影响的横断面和队列研究，首次从临床角度证实了雷帕霉素通过上调sCEACAM-1表达，促进了GAL-9介导的免疫抑制信号通路，有助于肾移植受者免疫耐受状态的维持和长期移植物功能的维持。血清sTIM-3, sGAL-9高表达，可竞争性抑制细胞表面TIM-3/GAL-9信号通路，促进CD4+T细胞及其亚类免疫活化和炎性反应发生，负性调节TIM-3/GAL-9信号通路异常, 趋化因子CXCL9、CXCL13等介导炎性反应细胞向移植肾组织趋化，最终导致了移植物排斥反应发生。基于上述研究结果，本研究进一步利用实验室和临床数据，成功建立并验证了两个基于肾移植受者术后早期的常规实验室指标和临床资料的术后5年移植肾失功预测模型，该模型的建立有助于在早期提示肾移植受者术后5年内发生失功的风险，据此可提醒肾移植受者和临床医生调整医院随访方案和免疫抑制剂用药方案，从而阻止或延缓移植肾失功的发生。本研究通过胰岛移植动物模型，证实了cross-dressing在介导肾移植术后排斥反应中的重要作用，P2X7R抑制剂可有效抑制cross-dressing介导的排斥反应发生。. 血清sTIM-3、sGAL-9可作为预测肾移植术后不良结局的早期免疫学标志物，sCEACAM-1可作为雷帕霉素免疫效应学的免疫评价指标，针对相关信号通路的靶向药物，或可预防和延缓肾移植术后移植肾失功的发生。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Effects of Wuzhi Capsules on Blood Concentration of Tacrolimus in Renal Transplant Recipients
五脂胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响
  • DOI：
    10.12659/aot.918980
  • 发表时间：
    2019-11-12
  • 期刊：
    ANNALS OF TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    1.1
  • 作者：
    Yan, Lin;Yang, Zhi-Qiang;Li, Yi
  • 通讯作者：
    Li, Yi
Comparison of urine and blood NGAL for early prediction of delayed graft function in adult kidney transplant recipients: a meta-analysis of observational studies
尿液和血液 NGAL 的比较对成人肾移植受者移植物功能延迟的早期预测：观察性研究的荟萃分析
  • DOI：
    10.1186/s12882-019-1491-y
  • 发表时间：
    2019-08-02
  • 期刊：
    BMC NEPHROLOGY
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Li, Ya Mei;Li, Yi;Shi, Yun Ying
  • 通讯作者：
    Shi, Yun Ying
Assessment of serum Tim-3 and Gal-9 levels in predicting the risk of infection after kidney transplantation
血清Tim-3和Gal-9水平评估预测肾移植术后感染风险
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2019.105803
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li, Ya Mei;Li, Yi;Shi, Yun Ying
  • 通讯作者：
    Shi, Yun Ying
Development and validation of routine clinical laboratory data derived marker-based nomograms for the prediction of 5-year graft survival in kidney transplant recipients.
开发和验证常规临床实验室数据衍生的基于标记的列线图，用于预测肾移植受者的 5 年移植物存活率
  • DOI：
    10.18632/aging.202748
  • 发表时间：
    2021-03-26
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Y;Yan L;Li Y;Wan Z;Bai Y;Wang X;Hu S;Wu X;Yang C;Fan J;Xu H;Wang L;Shi Y
  • 通讯作者：
    Shi Y
Soluble Tim-3 and Gal-9 are associated with renal allograft dysfunction in kidney transplant recipients: A cross-sectional study
可溶性 Tim-3 和 Gal-9 与肾移植受者肾同种异体移植物功能障碍相关：一项横断面研究
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2018.01.008
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li, Ya Mei;Shi, Yun Ying;Wang, Lan Lan
  • 通讯作者：
    Wang, Lan Lan

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免疫炎性因子IL-18与IL-21SNP调控免疫炎性细胞在参与肾移植受者移植肾慢性炎性损伤机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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