组织蛋白酶 (Cathepsins; Cats)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，与人体肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎等多种重要疾病密切相关，是近年来备受关注的一类药物靶标蛋白酶。针对其作用特点，设计合成活性高、选择性强的小分子抑制剂将为这些重大疾病提供新的预防或治疗手段；而揭示Cats与手性小分子抑制剂的识别机理和抑制机制则是相关药物开发的基础。基于我们在生物和生物相关体系分子识别及作用机理的谱学研究基础，本项目拟以小分子设计合成为基础、利用多种物理化学和结构生物学实验技术、结合计算机分子理论模拟，重点解决以下两个关键科学问题：（1）设计合成高效、高选择性手性拟肽类组织蛋白酶抑制剂；（2）揭示手性拟肽类抑制剂对组织蛋白酶活性抑制的分子机制；为以组织蛋白酶为药物靶点的药物开发奠定理论基础。